Artémisinine

L'armoise (Artemisia annua) contenant l'artémisinine.

La plante, qui appartient à la famille des Asteraceae, est utilisée en herbologie chinoise depuis plus de 2 000 ans. Son plus ancien usage formulé par écrit figure dans un texte appelé Recettes pour cinquante-deux maladies (chinois traditionnel : 五十二病方 ; pinyin : Wǔshí’èr Bìngfāng) datant de 168 av. J.-C. découvert, parmi d'autres textes ayant trait à 283 traitements médicaux différents, dans une tombe mise à jour sur le site de Mawangdui et datant de la dynastie Han[4] - [5]. Une des recettes décrit « comment faire tremper les feuilles et les branches de la plante de qing hao dans l'eau pendant une nuit, puis boire cette eau en tant que traitement contre le paludisme ».

Ge Hong en parle aussi dans son ouvrage intitulé Manuel de prescriptions pour les situations d'urgence (chinois traditionnel : 肘后备急方 ; pinyin : Zhou hou beiji fang) rédigé au début du IV^e siècle[6] ainsi que l'herboriste Li Shizhen dans son Grand Traité d'herbologie (chinois traditionnel : 本草綱目 ; pinyin : Běncǎo gāngmù) écrit entre 1552 et 1587 et où sont codifiées 11 196 prescriptions[7]. Selon Li Shizhen, la préparation doit consister en « une touffe de feuilles, recueillie au printemps ou en été, macérée dans deux sheng (chinois traditionnel : 升 ; pinyin : shēng) d'eau (soit 2,07 L) puis pilée avec un pilon dans un mortier pour en extraire le jus »[8].

L’histoire contemporaine de l’artémisinine[note 2] commence pendant la guerre du Viêt Nam lorsque l’armée nord-vietnamienne construit tout un réseau de souterrains. Comme ces tunnels récupèrent toute l’eau de pluie, les anophèles transporteurs du paludisme s'y reproduisent dans l’eau stagnante. Le problème prend une telle ampleur, que l’armée nord-vietnamienne aurait perdu plus de soldats par le paludisme que par les armes[9]. Les Nord-vietnamiens se sont alors tournés vers la Chine de Mao Zedong pour essayer de trouver une solution.

En 1967, des chercheurs militaires chinois se sont donc attelés à l'étude des remèdes traditionnels à base de plantes avec l'espoir d’en trouver un d’efficace contre la variété de paludisme endémique dans la péninsule indochinoise. Ils ont assez rapidement trouvé l’Armoise annuelle et, dans une région de Chine peu touchée par cette maladie, ils ont observé, qu’au premier symptôme de paludisme, les habitants de cette région buvaient, selon une tradition millénaire, une décoction issue de qing hao. Généralement administrée sous forme de macération, elle n’avait pas d’effet secondaire visible et semblait très efficace.

Après l'étude de plus de 2 000 remèdes traditionnels et le test de 380 extraits, l'isolement de l'artémisinine fut réussie, sous la direction du professeur Tu[10]. C'est en 1972 qu'un des chercheurs, essayant d'extraire la (ou les) substance(s) active(s) de la feuille d'Armoise annuelle, eut l'idée originale d'utiliser un solvant non aqueux (hexane ou alcool suivant les versions). Il obtint (après purifications répétées sur gel de silice) une substance huileuse jaunâtre qu'il put cristalliser en une poudre blanchâtre faiblement soluble dans l'eau mais bien dans la plupart des solvants organiques (dichlorométhane, acétone) présentant une bonne stabilité thermique à température ambiante et, le plus important, capable de tuer Plasmodium falciparum in vitro. Ses actions antipaludiques et l'élaboration d'un procédé d'extraction simple ont rapidement suivi.

Sa structure a été confirmée en 1979 par des analyses cristallographiques par rayons X et l'utilisation d'un microscope électronique à balayage. C'est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone (cf. le tableau ci-dessus). Elle possède sept centres d'asymétrie autorisant un grand nombre de stéréoisomères, mais, par chance, Artemisia annua n'en synthétise qu'un seul ; néanmoins, le caractère totalement asymétrique de la molécule d'artémisinine rend sa synthèse artificielle particulièrement difficile, en particulier à des coûts acceptables (d'où l'utilisation de dérivés semi-synthétiques comme l'artésunate, l'artéméther et l'artéether).

Ce n'est qu'après le constat, au début des années 1990, de l'aggravation des phénomènes de résistance du parasite envers les médicaments classiques comme la chloroquine ou l'amodiaquine que les laboratoires pharmaceutiques ont commencé à s'y intéresser, et il fallut attendre 2001 pour que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l'artémisinine « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ». En 2006, elle recommandait toutefois d'arrêter la monothérapie afin d'éviter les risques de résistance : l'artémisinine affaiblit le parasite mais ne le tue pas systématiquement, et elle présente son efficacité maximale en association avec d'autres anti-paludiques (ACT)[11]. Malgré cela, en mai 2009 deux études indépendantes ont rapporté pour la première fois une augmentation significative de la résistance à l'artémisinine de P. falciparum sur le terrain, au Cambodge, probablement en conséquence de pratiques et de traitements incorrects, tel que cela avait été prédit en 2006 par l'OMS[12]. En 2021, cette résistance partielle est confirmée au Rwanda[13].

En 2015 Tu Youyou reçu un prix Nobel de médecine pour sa découverte[14].

La prescription d'artémisinine, sous forme d'infusions, dont l'eau ne doit pas être bouillante[note 3], de feuilles séchées de l'Armoise annuelle peut s'avérer très efficace et des résultats acceptables ont été obtenus avec des cures sous forme de tisanes, à utiliser au moment des fièvres. Les meilleurs résultats sont obtenus par macération et trituration dans l'eau froide, ou infusion dans le lait dont les lipides favorisent la dissolution de l'artémisinine[21].

Pourtant, cette utilisation en tisane fut fortement et rapidement déconseillée par l'OMS, car cette approche pouvait favoriser la résistance du parasite à la molécule semi-synthétique de l'artéméther. Bien que l'application du principe de précaution de la part de l'OMS soit louable, certains firent remarquer qu'aucune forme de résistance à l'artémisinine n'a été enregistrée en Chine, alors que cette tisane est utilisée seule depuis près de 2 000 ans[22]. L'incertitude apparue découlait de la possibilité nouvelle d'une utilisation systématique et d'une application en masse de traitements à base d'artémisinine de qualité plus ou moins variable sur une très nombreuse population, une situation qui jusqu'à présent ne s'était encore jamais produite avec cette substance. C'est pourquoi, dès 2002, l'OMS publie une recommandation claire sur la nécessité d'utiliser l’Artemisinin-based combination therapy (ACT) dans les pays touchés par les résistances aux antipaludiques classiques. Sur l'avis d'experts internationaux, elle recommande l'introduction de polythérapies pour remplacer les monothérapies dans le traitement du paludisme et préconise en particulier le recours à des associations médicamenteuses contenant des dérivés d'artémisinine.

La politique de précaution pratiquée par l'OMS s'est avérée réaliste car, dès 2009, les premiers cas de résistance de Plasmodium falciparum à l'artémisinine ont été signalés et confirmés en Asie du Sud-Est[23] - [24]. C'est ainsi qu'en mai 2010, elle édite une mise à jour de ses recommandations[25].

Cependant, une monothérapie à base d'artémisinine, ou d'un de ses dérivés comme l'artésunate ou l'artéméther ainsi que leur métabolite commun : la dihydroartémisinine, administrée sous forme de suppositoire, comme un Rectocap[note 4] de 200 mg d'artésunate, peut s'avérer particulièrement utile dans les cas de paludisme simple quand les patients sont incapables d'ingérer (vomissements répétés, impossibilité de manger/boire/téter, convulsions récurrentes, absence de réactions à la douleur, coma, absence de réactions psychomotrices) ou quand les présentations injectables ne sont pas disponibles ou qu'elles sont impossibles à administrer[26]. À noter, aussi, que l'utilisation d'une capsule rectale est préférable à une injection intramusculaire (IM) car n'importe qui est capable de l'administrer, il n'y a aucun risque d'infection par l'aiguille et la durée de réponse du produit est plus rapide. Elle est aussi préconisée par injection intraveineuse (IV) en traitement de première intention dans les cas de paludisme sévère.

Cette monothérapie (monodose de 10 mg kg⁻¹, ce qui est le plus communément conseillé, ou de minimum 8,5 mg kg⁻¹) induit une réaction parasitaire dans les douze heures et est supérieure à la quinine dans les vingt-quatre heures[note 5]. Elle doit impérativement être suivie, dès que possible, par un traitement avec une association médicamenteuse d'une ACT.

Au début des années 1980, des chercheurs chinois ont découvert que l'artémisinine et ses dérivés sont aussi des anthelminthiques efficaces contre Schistosoma japonicum, un des schistosomes responsables de la bilharziose[20]. Des essais cliniques de phase III furent menés, au début des années 2000 et avec succès, en Afrique et en Chine sur d'autres espèces de trématodes responsables de la bilharziose et de la distomatose[27].

L'effet antiparasitaire le plus important se produit lorsque le schistosome est au stade juvénile de schistosomule[28] - [20].

Dans l'avenir, l'artémisinine et ses dérivés, au vu de leurs faibles effets secondaires et de leur demi-vie nettement plus longue (entre 1,9 et 2,6 heures pour l'artémisinine contre 0,8 et 1,5 heure pour le praziquantel) devraient prendre une place importante au côté du praziquantel qui est, actuellement, le médicament le plus utilisé pour traiter la bilharziose[29].

Des recherches in vitro ont montré l'action anticancéreuse de l'artémisinine combinée à du fer. En arrêtant le facteur de transmission E2F1, l'artémisine intervient dans la destruction des cellules cancéreuses – essais menés sur les cancers du poumon et du sein[30].

L'Institut malgache de recherches appliquées (IMRA) a mis au point en 2020 le Covid-Organics, à base de plantes dont l'armoise annuelle, qui permettrait de lutter contre l'épidémie de Covid-19[31]. L'OMS, tout en se déclarant favorable aux médecines traditionnelles, rappelle toutefois que la prudence est de mise, tant que l'efficacité n'est pas prouvée scientifiquement[32].

Les recherches menées par le laboratoire californien Mateon Therapeutics indiquent que l’artémisinine inhiberait fortement la multiplication du virus causant le Covid-19 avec un excellent coefficient de sécurité. En juin 2020, le Dr Vuong Trieu, PDG de Mateon déclare que « l’efficacité de l’artémisinine reste à tester dans des essais cliniques bien contrôlés et suffisamment poussés, mais elle présente de nombreux avantages pour lutter contre le Covid-19 »[33].