Essai clinique

• Voir si un médicament est utile pour traiter une maladie donnée.
• Voir si la sécurité et l'efficacité d'une dose différente d'un médicament est plus adaptée.
• Voir si un traitement peut être simplifié, si un médicament peut être substitué par un autre ou par un autre acte médical.
• Voir si un médicament qui est déjà sur le marché peut également aider à traiter une autre maladie (pour lequel il n'avait pas été conçu, au début de son développement).
• Comparer des traitements pour voir lequel est le mieux à même de traiter une maladie donnée.
• Étudier la sécurité et l'efficacité d'un nouveau dispositif médical, par rapport à un traitement de référence.
• Évaluer un nouveau test de diagnostic par comparaison avec une méthode de référence.
• Comparer l'efficacité de différentes méthodes d'intervention dans le but de réduire un risque d'infection ou un comportement à risque, ou encore dans le but de détecter une pathologie (dépistage).
• Comparer la sécurité et l'efficacité de différentes techniques ou méthodes pour un certain type d'intervention chirurgicale.

Le concept des essais cliniques est assez ancien, il a été introduit et formalisé[3] par le philosophe et médecin musulman d'origine perse ( ابن سينا ) Avicenne en 1025 apr. J.-C. dans son ouvrage encyclopédique de médecine médiévale « كتاب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (livre des lois médicales) ». Dans cet ouvrage Avicenne établit les règles de l’expérimentation des médicaments, incluant un guide précis pour la pratique expérimentale[4] - [5] dans le but de découvrir et de prouver l’efficacité des médicaments et des substances[6] - [7]. Ainsi, les 7 lois sur le médicament énoncées par Avicenne dans le deuxième volume du Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb peuvent être énoncées :

1. Le médicament doit être pur et libre de tout caractère externe accidentel ;
2. il doit être utilisé sur une maladie simple et non pas sur une maladie complexe ;
3. le médicament doit être testé avec deux types de maladies contraires, parce que parfois un médicament guérit une maladie par ses qualités essentielles et une autre de façon accidentelle ;
4. la qualité du médicament doit correspondre à la force de la maladie : par exemple, il y a certains médicaments dont la chaleur est inférieure à la froideur de certaines maladies, de sorte qu'ils n'ont aucun effet sur eux ;
5. le temps d'action doit être respecté, de sorte que l'essence et l'accident ne soient pas confondus ;
6. l'effet du médicament doit être permanent ou dans de nombreux cas, sinon ce peut être un effet accidentel (lié au hasard) ;
7. l'expérimentation doit être faite sur le corps humain, tester un médicament sur un lion ou un cheval ne pourrait pas prouver quoi que ce soit quant à son effet sur l'homme.

Frederick Akbar Mahomed (1849-1884) qui travailla pour le Guy's Hospital de Londres[8], a réussi grâce à ses essais cliniques à séparer les patients souffrant de néphrite chronique (avec une hypertension secondaire), des patients qui ont ce qu’on nomme actuellement une hypertension artérielle. Il a aussi fondé le registre collectif des investigateurs de la British Medical Association qui collecte les données des médecins pratiquant à l’extérieur des hôpitaux. C’est le précurseur des essais cliniques faits en collaboration[9].

Un des plus célèbres essais cliniques fut celui de James Lind qui démontra en 1747 que les agrumes peuvent soigner le scorbut[10] - [11]. Il compare les effets de différentes substances allant du vinaigre au cidre, sur des groupes de marins atteints de scorbut. Il découvre que le groupe qui a reçu des oranges et des citrons s’est rétabli du scorbut en 6 jours.

La répartition des patients entre « traités » et « non traités » a varié avec le temps. Il s'est fait dans un premier temps suivant des critères imprécis, où l'investigateur joue le rôle principal dans la sélection. Au XIX^e siècle, elle se fait essentiellement de manière alternée (un patient dans le groupe traité, le suivant dans le groupe non traité, ou tel jour d'admission correspond à un traitement et tel autre jour non). L'un des premiers essais par tirage au sort (par « pile ou face ») a été publié en 1937, mais est resté isolé, le premier essai clinique randomisé et théorisé en tant que tel a été publié en 1948 (évaluation de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose)[12].

Sur le plan méthodologique, les essais sont mis au point dans les années 1920 par les statisticiens anglais. Sur le plan éthique, les essais sont encadrés depuis 1947 par le Code de Nuremberg[13].

En 2016, les États-Unis sont le pays où ont eu lieu le plus grand nombre d'essais cliniques de médicaments[14] - [15].

En Europe et dans de nombreux pays (États-Unis, Japon, etc.), les données cliniques pouvant être utilisées pour l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) doivent obligatoirement avoir été obtenues dans des essais obéissant aux bonnes pratiques cliniques. Les données de sécurité précliniques, c'est-à-dire permettant d'évaluer, sur l'animal, la toxicité potentielle de l'élément testé, doivent quant à elles avoir été obtenues dans des essais obéissant aux bonnes pratiques de laboratoire (arrêté du 14 mars 2000).

Un biais est une cause d'erreur potentielle dans les résultats d'une analyse statistique liée à la méthode de l'expérimentation.

Le développement d'un nouveau médicament ou d'un nouveau vaccin pour une indication thérapeutique donnée se déroule le plus souvent en quatre « phases » précédées d'une phase dite pré-clinique. Chaque « phase » peut comporter plusieurs essais.

La phase de découverte des médicaments et la phase pré-clinique représentent 31,9 % du coût total de la R & D des groupes pharmaceutiques. La phase des essais cliniques, assumée essentiellement par les grands groupes pharmaceutiques, représente 41,2 % du coût total de la R & D[23].

Différents tests statistiques sont utilisés afin d'exploiter les résultats bruts des essais, en fonction de la nature des paramètres étudiés (variables discrètes ou continues), de la taille des échantillons et de l'objet des études. L'emploi de tests adaptés est fondamental, un test inadapté pouvant fournir des conclusions complètement erronées.

Le résultat est en général une comparaison entre les groupes avec une valeur p permettant d'évaluer le caractère plus ou moins significatif de la différence observée. Par exemple, si l'on dit que « Dans le groupe traité la survie est significativement supérieure (p < 0,01) », cela signifie que le hasard seul aurait eu moins d'une chance sur cent de produire une telle différence entre les deux groupes. Un p supérieur à 0,05 doit faire rejeter le caractère significatif de la différence, mais ne permet pas non plus de conclure à l'absence de différence. On parle alors de différence non significative.

Des logiciels sont à disposition des promoteurs et des investigateurs pour la gestion et le suivi d'essais cliniques[29] - [30] - [31].

La pertinence d'une étude clinique va, en croissant :

• présentation de cas : un cas isolé intéressant par sa rareté ou par une réaction particulière ;
• séries de cas : étude en général rétrospective, basée sur l'analyse de cas cliniques, sans comparaison avec des témoins ;
• étude cas-témoins : étude rétrospective entre deux groupes, l'un présentant une maladie (cas) et l'autre, indemne (témoins) ;
• étude de cohorte : comparaison entre un groupe de sujets non-malades, mais exposés à un risque et un groupe non-exposé ;
• essai contrôlé randomisée en double aveugle : comparaison prospective entre deux groupes répartis au hasard, l'un recevant le traitement à étudier, l'autre un placebo ou un traitement de référence ;
• méta-analyse : reprise d'un ensemble d'études comparables et analyse globale au moyen d'outils statistiques adaptés.

• Centre investigateur : lieu de l'étude. Il peut s'agir d'un établissement hospitalier public ou privé, d'un cabinet médical, etc.
• Coordinateur : investigateur désigné par le promoteur qui coordonne la réalisation de l'essai lorsqu'il existe plusieurs centres investigateurs.
• Échantillon : nombre de participants à une étude.
• Essai non interventionnel : essai dans lequel un médicament est utilisé strictement dans le cadre pour lequel il possède une autorisation de mise sur le marché. Aucune procédure supplémentaire n'est appliquée.
• Expérimentateur ou investigateur : médecin surveillant la réalisation de l'étude.
• Participant : personne participant à l'essai, qu'il reçoive ou non un traitement.
• Promoteur : personne physique ou morale prenant l'initiative de la réalisation d'une étude.
• Protocole : document rédigé avant le début de l'essai comportant un exposé des objectifs, de la méthode, du plan d'expérience, du traitement statistique et des étapes de l'essai.

• Une étude sur le bénéfice de la prise d'aspirine en prévention des accidents cardiaques a été arrêtée avant son terme, les résultats intermédiaires montrant une telle amélioration dans le groupe traité que la poursuite de l'étude aurait privé d'une chance sérieuse de survie les patients recevant le placebo[32].

• En Inde, entre 2005 et 2012, 80 patients sont décédés et 500 autres ont souffert d'effets indésirables lors d'essais cliniques[33].
• En Angleterre, en mars 2006, une étude clinique sur le TGN1412 (en) en phase I, censé guérir « la leucémie, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques », a engendré un accident en provoquant un syndrome de défaillance multiviscérale chez six volontaires[34]. Le médicament avait été testé sans problème sur des macaques, mais le rapport d'enquête a établi que si des tests in vitro avaient été pratiqués auparavant, on aurait pu observer que l'humain ne réagit pas comme les singes[35]. La société TeGenero qui avait élaboré le médicament a déposé son bilan.
• En France, en janvier 2016, une étude clinique sur une molécule la BIA 10-2474[36], agissant sur le système endocannabinoïde (contrairement à ce que certaines sources ont annoncé, ce produit ne contient pas de cannabis[37], en revanche ces récepteurs cannabinoïdes miment les effets du cannabis[36]), est effectuée sur six personnes en phase I[38]. Les six testeurs ont dû être hospitalisés. Le premier patient arrivé aux urgences, est rapidement passé en état de mort cérébrale puis déclaré officiellement décédé quelques jours après[39]. Quatre pourraient conserver des atteintes neurologiques graves[40] - [41] et restent sous surveillance médicale allégée[42]. C'est le premier accident grave depuis celui de 2006 ci-dessus. Il n'y a jamais eu d'accident aussi grave en France[43]. Antérieurement à cet essai, des essais ont été menés sur 90 testeurs avec des dosages inférieurs sans que les testeurs n'aient des effets secondaires.

La science médicale évolue grâce aux essais cliniques de médicaments, aux tests d’appareils nouveaux et aux études sur les interventions novatrices. Mais on ne connaît pas tous les résultats, car un tiers des essais ne sont jamais rapportés dans un article scientifique, et ceux qui le sont ne sont pas toujours de manière complète[22]. Cela constitue typiquement un biais.

C’est pourquoi, depuis quelques années, l’enregistrement des essais dès l'établissement de leur protocole tend à devenir obligatoire pour certaines études de grande envergure.

L’International Committee of Medical Journal Editors[44], où siègent les revues médicales majeures, accepte de publier les résultats d’une étude seulement si elle a été enregistrée au départ. Cette politique a été mise à jour, en particulier pour préciser que rendre public un résumé de moins de 500 mots ou un tableau de résultats ne contrevient pas à la règle de non-publication antérieure.

Le gouvernement des États-Unis exige que soient diffusés tous les essais sur des médicaments, des produits biologiques et des appareils qui auront besoin d’être approuvés par la Food and Drug Administration. Cela doit se faire dans une base de données accessible sur internet[45]. À partir de septembre 2008, le dossier des études devra être enrichi des résultats obtenus, dans un délai d’un an après l’intervention auprès du dernier « sujet ». Cette base contient plus de 52 000 études faites dans plus de 150 pays (30 % proviennent d’en dehors des États-Unis).

En parallèle, l’industrie pharmaceutique américaine alimente une autre base de données, également accessible par internet[46], contenant le résultat des études cliniques réalisées pour les médicaments sur le marché.

Les Instituts de recherche en santé du Canada[47] demandent pour leur part l’enregistrement auprès de « Current Controlled Trials »[48], qui attribue un International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN).

Comme les registres se multiplient, l’Organisation mondiale de la santé les a regroupés dans son système d'enregistrement international des essais cliniques[49], qui se veut la porte d’entrée pour tous les essais en cours dans le monde entier. Il donne accès à une demi-douzaine de registres primaires (les plus rigoureux) et à plusieurs autres dits associés[50].

La multiplicité de ces bases rend peu aisé l'accès aux informations par un non-professionnel. Sans que ce soit évident, la recherche peut se faire avec des descripteurs MeSH[51], qui seront automatiquement éclatés (exploded). Les questions retrouvent aussi des synonymes, ce qui est intéressant quand les molécules expérimentées n’ont pas encore de nom officiel. La démarche peut se faire en sens inverse : remonter d’une référence du Medline vers le protocole de recherche original.

Depuis septembre 2009, l'ANSM (anciennement l'AFSSAPS) met en ligne le « Répertoire public des essais cliniques des médicaments » sur son site internet[52]. Cela correspond à un résumé succinct de l'étude, transmis par le promoteur, pour tous les essais cliniques conduits en France et dont la demande initiale a été faite après le 22 mai 2009.