Dose létale médiane

Diagramme de Weibull, sur lequel la fonction de répartition d'une loi log-normale est une droite.

Dans la mesure où une dose toxique ne peut pas être négative, l'effet d'une dose est mathématiquement décrit comme une fonction non pas de la dose elle-même, mais du logarithme de cette dose : en tout point il est alors possible d'explorer les effets d'une dose « deux fois plus forte » ou « trois fois plus faible », sans que l'intervalle d'étude soit écrasé ou dispersé par un facteur d'échelle. D'une manière générale, la résistance à la toxicité dépend a priori d'un grand nombre de facteurs aléatoires ou indépendants, qui concourent multiplicativement à un effet global. Dans ce cas, des variations dans la résistance d'un organisme se manifestent par des variations dans le pourcentage de dose admissible, les pourcentages de variation autour de la valeur moyenne se composant multiplicativement. Et le théorème central limite signifie alors que la superposition de ces petits effets aléatoires tend à être une loi de Gauss, ce qui se traduit par une loi log-normale dans ces coordonnées logarithmiques.

On peut donc s'attendre à rencontrer une telle loi log-normale gouvernant de très nombreux phénomènes biologiques. Dans ce cas, la courbe expérimentale de la fonction de répartition (le pourcentage de sujets présentant l'effet en fonction de la dose) tend à suivre une fonction de répartition régulière, qui apparaît comme une droite dans un diagramme de Weibull. Pour l'expérimentateur, le fait que ses points expérimentaux s'alignent dans un tel diagramme signifie que pour l'intervalle de dose étudié, la réponse des organismes est homogène ; et cette réponse peut être décrite de manière simple par la « droite expérimentale ».

Le fait que le résultat de l'expérience puisse être bien décrit par une droite est important. Sur le plan pratique, il signifie que l'expérimentateur peut prédire avec une approximation suffisante le résultat attendu pour une dose interpolée ou extrapolée par rapport à ses données d'expérience. D'autre part, à partir du moment où l'on suppose que la loi est réellement log-normale, la droite constituant la meilleure approximation permet dans une grande mesure de lisser les résultats expérimentaux. Mais sur le plan théorique, surtout, le fait d'avoir trouvé une droite signifie que la loi log-normale capture effectivement l'essence du phénomène, c'est-à-dire qu'un grand nombre de facteurs individuels aléatoires et indépendants font varier chacun d'un certain pourcentage la dose maximale admissible ; ce fonctionnement métabolique complexe étant de nature homogène dans l'intervalle où les points sont alignés. En dehors de cet intervalle, si le mécanisme prédominant n'est plus le même, l'alignement ne sera plus respecté : il y aura une rupture de pente, ou la distribution peut cesser complètement d'être log-normale. Dès que la droite n'est plus droite, le phénomène n'est plus le même - par exemple, une dose trop forte peut faire vomir le sujet et conduire à une mortalité moindre qu'une dose correctement ajustée...

Dans l'intervalle où la droite expérimentale est une approximation satisfaisante, il est possible de caractériser cette droite par deux paramètres : sa pente, et son point sur une origine conventionnelle. S'agissant de l'origine, c'est pour des raisons de représentativité statistique qu'on utilise la valeur 50 %, plutôt que 0 %, 5 %, 95 %, ou 100 %. En effet, la courbe de Gauss est « plate » vers 50 %, ce qui fait qu'un échantillon est plus représentatif lorsqu'un seuil est franchi à 50 %, parce que c'est autour de cette valeur que l'incertitude sur les pourcentages observés est la plus faible, donc que la valeur mesurée est la plus fiable.

Inversement, la pente de la courbe n'est généralement pas mentionnée. La pente correspond à la sensibilité aux variations par rapport à la DL50 : si je double cette dose, la mortalité sera-t-elle plutôt de 55 % (pente faible) ou plutôt de 95 % (pente forte)? Le problème est que cette pente est fortement déterminée par les points expérimentaux extrêmes, ceux correspondant à quelques pour cent de victimes pour les valeurs faibles, et quelques pour cent de survie pour les valeurs fortes. Mais ces points expérimentaux sont précisément ceux pour lesquels l'incertitude est la plus forte ; par conséquent l'incertitude sur la pente de la droite est beaucoup plus grande que celle sur la valeur médiane. La valeur obtenue n'est généralement pas très fiable.

En outre, cette valeur est généralement sans importance : connaissant la DL50, on ne cherche pas à savoir quelle est la variation d'effet en fonction de la dose, mais quelles sont les limites admissibles. Sauf cas très particulier, la pente de la courbe n'est ni très raide, ni très plate ; et qualitativement cela suffit pour savoir que dix fois la DL50 conduira à la mort de pratiquement tous les sujets d'expérience, alors qu'un pour cent de cette DL50 sera très probablement sans effets observables. C'est cet écart par rapport à la DL50 qui permet par exemple de calculer l'index thérapeutique.

Le concept de dose létale 50 a été inventé par J.W. Trevan en 1927 et permet de classifier tous les produits par dangerosité à court et moyen termes.

L'OCDE a fait de la DL₅₀ un test officiel (ligne directrice pour les essais 401) en 1981. En 1987, elle a réduit à 20 au lieu de 30 le nombre minimal d'animaux que doit contenir l'échantillon testé. En 2001, elle a approuvé trois nouvelles méthodes[1], destinées à remplacer la DL₅₀ et à occasionner une moindre souffrance animale[2].

La ligne directrice 401 a finalement été abrogée par l'OCDE, le 17 décembre 2002[3].

La DL₅₀ s'exprime en unité de masse de substance par masse corporelle, c’est-à-dire en mg/kg.

Exemple : Une quantité de 3200 mg d'un produit toxique ayant une DL₅₀ de 40 mg/kg provoquerait théoriquement la mort de la moitié des humains pesant 80 kg.

La DL₅₀ permet de mesurer la toxicité d'une substance et d'établir des classes de toxicité.

En général, plus la DL₅₀ est petite, plus la substance est toxique. Le contraire est également vrai : plus la DL₅₀ est élevée, plus la toxicité est faible.

Voici, à titre indicatif, la DL₅₀ de produits communs (testée sur le rat par voie orale) :

• eau : DL 50 de l'eau pour un rat est de 90 000 mg/kg[4]
• vitamine C : 11 900 mg/kg
• Bisphénol A : 3 250 mg/kg[5]
• sel de table : 3 000 mg/kg
• THC : de 700 à 1 400 mg/kg[6] - [7]
• caféine : 192 mg/kg
• nicotine : 50 mg/kg
• digitaline : de 5 à 10 mg/kg
• strychnine : 1 mg/kg
• cyanure : de 0,5 à 3,0 mg/kg
• dioxine : 0,02 mg/kg (0,001 mg/kg pour le chien)
• toxine botulique : 1 ng/kg

Les doses létales DL₅₀ dans une échelle logarithmique [8]

La fourchette de valeurs DL₅₀ est très grande. La toxine botulique, en tant que substance la plus toxique connue, a une valeur DL₅₀ de 1 ng/kg, tandis que la substance la moins toxique, l'eau, a une valeur DL₅₀ de plus de 90 g/kg. C'est une différence d'environ 1 sur 100 milliards, soit 11 ordres de grandeur. Comme pour toutes les valeurs mesurées qui diffèrent de plusieurs ordres de grandeur, une représentation logarithmique est conseillée. Des exemples bien connus sont l'indication de la force du tremblement de terre à l'aide de l'échelle de Richter, la valeur du pH, comme mesure du caractère acide ou basique d'une solution aqueuse ou de l'intensité sonore en décibels . Dans ce cas, on considère le logarithme décimal négatif des valeurs de DL₅₀, qui est normalisé en kg par kg de poids corporel.

       - log DL50 (kg/kg) = valeur

La valeur sans dimension trouvée peut être entrée dans une échelle de toxines. L'eau, en tant que substance la plus importante, a la valeur de 1 dans l'échelle des toxines ainsi obtenue.

L'exposition à un flux de rayonnements ionisants à dose importante provoque un effet toxique. Une dose de 4 Gray sur un adulte correspond à la DL₅₀.

On administre généralement la substance toxique à des animaux répartis en plusieurs groupes, et ce, à des doses croissantes suffisantes pour obtenir un pourcentage de mortalité s'échelonnant entre 0 et 100 %.

L'effet d'une substance est globalement inversement proportionnel à la masse de l'animal à qui elle est administrée, c'est pourquoi la dose létale 50 est mesurée en g/kg.

En général, si la toxicité immédiate est semblable chez tous les types d'animaux, elle sera probablement semblable chez les humains. Lorsque les DL₅₀ sont différentes chez diverses espèces animales, on doit faire des approximations et des hypothèses lors de l'estimation de la dose mortelle probable chez les humains.

S'il s'agit d'une substance inhalée, on parle de concentration létale 50 (CL₅₀ ou CLt₅₀) pour exprimer la concentration du toxique dans l'air inspiré et causant la mort de 50 % des animaux. La CL₅₀ est exprimée en mg min m⁻³.

Sur le même modèle, on parle aussi de l'IC₅₀ (ou (ICt₅₀), qui mesure la dose dite semi-incapacitante, à laquelle 50 % de la population exposée est paralysée ou assommée.

On parle aussi parfois de :

• DL₀₁ : dose de substance causant la mort de 1 % de la population des animaux d'essai ;
• DL₁₀₀ : dose de substance causant la mort de 100 % de la population des animaux d'essai ;
• DL_min. : dose de substance la plus faible causant la létalité ;
• DT_min. : dose de substance la plus faible causant un effet toxique.