Paraquat

Le paraquat est dangereux par sa forte toxicité aiguë par ingestion, même à faible dose[5]. Il est à l'origine de controverses, notamment aux Antilles[6].

• Atteinte digestive caustique, avec diarrhée pouvant conduire à des risques de déshydratation en cas d’ingestion importante.
• Atteinte rénale de type insuffisance rénale fonctionnelle (réversible)[7] - [8].
• Si ce premier cap difficile est surmonté, une fibrose pulmonaire irréversible s’installe, aboutissant à une mort douloureuse par hypoxie en quelques jours ou semaines (aucun antidote connu).
• L’absorption cutanée après des contacts prolongés avec des solutions concentrées peut suffire à provoquer la mort par fibrose pulmonaire[9].

Essentiellement effet irritant de la peau, des muqueuses oculaires et respiratoires.

Dans les années 2000, l'ONG nicaraguayenne Fundacion Nica Global a alerté sur l'effet potentiel que pourrait avoir le paraquat sur une épidémie d'insuffisance rénale chronique qui concernerait les planteurs de canne à sucre et atteindrait directement plus de 2 500 travailleurs. Si cette alerte fut relayée dans certains médias, elle donna lieu à une controverse sur l'implication des pesticides et notamment le paraquat[10] - [11]. Une étude récente indique que l'exposition au glyphosate, lorsqu'elle est associée au paraquat, aurait un effet synergique et pourrait effectivement conduire à l'apparition d'insuffisance rénale chronique[12].

Expérimentalement :

• La toxicité induite par le paraquat chez les rats a été également mise en évidence avec des lésions dégénératives du système nerveux analogues à celles de la maladie de Parkinson.
• Une étude de 2007 indique que le paraquat, comme d'autres neurotoxiques tels que le plomb ou le mercure, peuvent, même à faible dose, inhiber le développement et le fonctionnement du cerveau et de la moelle épinière en bloquant la division des cellules souches du système nerveux central en agissant tous sur la même voie de signalisation cellulaire Fyn/c-Cbl[13].

La valeur limite d'exposition professionnelle (VLE) est fixée à 0,1 mg·m^-3.

L'intérêt pour le paraquat provient de sa similarité structurale avec le MPP+, un produit issu du catabolisme du MPTP (1-méthyle-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine)[14]. Le MPTP est utilisé dans l'industrie comme intermédiaire de synthèse. Le chlorure de MPP+ a notamment été utilisé pour produire le Cyperquat, un herbicide, dans les années 1960[15] ; substance structurellement proche du paraquat, elle a été suspectée d’avoir la même toxicité, bien que les études épidémiologiques, à l'époque, ne semblaient pas en apporter la preuve[16].

• 
  MPP +.
• 
  Paraquat.

Des études épidémiologiques plus récentes indiquent un excès de risque - deux fois plus élevé - de développer la maladie de Parkinson lors d'une exposition à des pesticides causant un stress oxydatif et notamment le paraquat[17] - [18]. Il a par ailleurs été montré que le paraquat avait un effet synergique lorsqu'il était associé au manèbe et au zirame ; dans le cas d'une exposition à ces trois pesticides, le risque de développer la maladie de Parkinson est multiplié par trois[19] - [20].

Le MPTP est une neurotoxine qui peut être produite au cours de la synthèse de MPPP (1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine) (en), c'est pour cette raison que son rôle inducteur d'un syndrome Parkinsonien a été découvert dans les années 1980[21]. Sa neurotoxicité avait déjà été suspectée en 1976 lorsque Barry Kidston, un étudiant en chimie du Maryland âgé de 23 ans, s’était injecté du MPPP qu’il avait synthétisé de manière incorrecte en générant des impuretés, le MPTP. Le MPPP est un opioïde de synthèse, analogue de la péthidine, utilisé par les toxicomanes comme drogue récréative et qui a des effets similaires à ceux de l’héroïne et de la morphine. Il a été ainsi été lésé par le MPTP, et à l’issue d’un délai de trois jours, il a commencé à développer les symptômes de la maladie de Parkinson, symptômes éliminés avec succès par un traitement à la levodopa ; il décédera 18 mois plus tard d'une overdose de cocaïne. Lors de l'autopsie, on a découvert une destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire[22].

Le MPTP lui-même n'est pas toxique et comme tout composé liposoluble, il peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Une fois à l'intérieur du cerveau, le MPTP est métabolisé en une substance toxique le 1-méthyl-4-phenylpyridinium (MPP +) par la monoamine oxydase (MAO-B), une enzyme présente dans les cellules gliales. Le MPP+ est transporté dans les neurones dopaminergiques par le transporteur de la dopamine (en). Il détruit essentiellement les neurones dopaminergiques dans une partie du cerveau appelée la substance noire. Le MPP+ interfère avec le complexe I de la chaîne respiratoire, un élément du métabolisme des mitochondries, ce qui conduit à la mort cellulaire et provoque l'accumulation de radicaux libres, des molécules toxiques qui contribuent ultérieurement à la destruction des cellules.

Langston et al. (1984) ont constaté que l'injection de MPTP, chez le singe Saïmiri, entraînait également un syndrome Parkinsonien[23]. Les symptômes induits pouvaient être atténués par la lévodopa, un précurseur de la dopamine, principal traitement de la maladie de Parkinson. Les structures cérébrales affectées et les manifestations pathologiques générées par l'injection de MPTP récapitulent presque parfaitement celles de la maladie de Parkinson, hormis la formation des corps de Lewy. Le MPTP est ainsi utilisé pour modéliser la maladie de Parkinson, chez l'animal, en vue d'étudier la physiopathologie de cette maladie et d’évaluer des traitements potentiels. Des études sur la souris ont montré que la sensibilité au MPTP augmentait avec l'âge.

Il a été postulé que la maladie de Parkinson pourrait être provoquée par l’accumulation de faibles quantités de MPP+ composées d’un apport exogène par ingestion ou par le biais d'expositions répétées, et que ces substances sont en concentration trop minime pour être détectées de manière significative par des études épidémiologiques[24].

La connaissance du MPTP et son utilisation pour recréer un modèle expérimental fiable de la maladie de Parkinson a incité les scientifiques à étudier les possibilités d'une intervention chirurgicale remplaçant la perte des neurones par des implants de tissus fœtaux et de cellule souche ou la stimulation électrique cérébrale sous-thalamique, recherches[25], qui toutes initialement ont fait preuve d’une réussite provisoire.

En 2000, un autre modèle animal de la maladie de Parkinson a été découvert[26]. Les auteurs de l'étude ont mis en évidence que la roténone, un insecticide, provoquait un syndrome Parkinsonien chez le rat en détruisant les neurones dopaminergiques de la substance noire. Comme le MPP+, la roténone interfère avec le complexe I de la chaîne respiratoire des mitochondries[27].

S'il présente des analogies structurales avec le MPP+, le paraquat agit sur la physiologie cellulaire différemment. C'est une molécule chargée ne pouvant pas passer la barrière hémato-encéphalique ; elle utilise pour cela les transporteurs des acides aminés neutres[28]. Un mécanisme de transport dépendant du sodium (${\displaystyle {\ce {Na^+}}}$) lui permettrait ensuite de pénétrer dans les neurones[28]. Au niveau cytosolique, le paraquat génère un stress oxydatif important en inhibant, notamment, le recyclage du glutathion[15]. De plus, lors d'une exposition chronique, l'exposition initiale au paraquat déclencherait une réponse de la microglie prédisposant les cellules dopaminergiques à la neurodégénérescence lors des expositions suivantes[29]. La microglie est un type de cellule gliale macrophagique participant à la défense immunitaire et protégeant le système nerveux central. Ces cellules ont la capacité de déclencher une explosion oxydative visant à produire des dérivés réactifs de l’oxygène afin de dégrader les corps étrangers qu'elles phagocytent. Parmi ces dérivés oxydatifs, il y a l'ion superoxyde (O₂^•–) généré à partir du coenzyme NADPH par la NADPH oxydase. Le paraquat génère un stress oxydant toxique en activant la NADPH oxydase[30]. Le paraquat agirait également en induisant un phénomène d'apoptose via l'activation de Bax et Bak (en), deux protéines de la famille Bcl-2[31].

Chez la souris, l'injection systémique de paraquat permet de modéliser la maladie de Parkinson en induisant une diminution du nombre de neurones dopaminergiques dans la substance noire ainsi qu'une altération de l'activité ambulatoire[32]. Par ailleurs, ce composé augmente l'expression de l'alpha-synucléine, ainsi que son taux d’agrégation, dans les neurones de la substance noire[33]. L'agrégation de l'α-synucléine sous forme de structures appelées corps de Lewy étant une des caractéristiques de la maladie de Parkinson, ces résultats suggèrent une influence de ce pesticide dans la physiopathologie de la maladie. Enfin, la sensibilité au paraquat augmente avec l'age[34].

Bien que le mode d'exposition et les doses utilisées dans les modèles expérimentaux soient, à juste titre, discutés, la recherche s'oriente de plus en plus vers l'effet que pourraient avoir de faibles doses lorsque différents composés chimiques sont mélangés (effet "cocktail")[35] ou lors de périodes de vulnérabilité accrue comme le développement[36] ; conditions qui, en définitive, sont plus proches de la réalité de l'exposition vécue par l’être humain. Il a été ainsi mis en évidence que l'effet du paraquat pouvait être exacerbé lorsqu'il était combiné avec un dithiocarbamate, composé utilisé comme additif pour les pesticides[37]. Paraquat et manèbe ont ainsi un effet synergique sur les atteintes du système dopaminergique et sur l'activité motrice. Par ailleurs, il a été mis en évidence que l'exposition néo-natale, chez la souris, à de faibles doses de paraquat conduisait chez l'adulte à des altérations de la motricité et du métabolisme dopaminergique, spécifiquement dans le striatum. De plus, les atteintes de la motricité s'aggravaient avec le vieillissement[38].

L'exposition au paraquat a permis de mettre au point d'autres modèles animaux de la maladie de Parkinson induits par un facteur environnemental. Chez la mouche, l'ingestion orale de paraquat induit des déficits moteurs, un diminution de l'espérance de vie et une perte des neurones dopaminergiques, de manière spécifique. Ces troubles peuvent être atténués, tout comme chez l'humain, par l'ingestion de L-DOPA[39].

L’Union européenne avait - à la demande notamment de la France, qui l'utilisait dans les bananeraies et sur luzerne, et du Royaume-Uni où il est fabriqué - autorisé le paraquat en 2003 en l'inscrivant à l’annexe I de la directive 91/414/CEE par la directive 2003/112/CE. Cette autorisation de mise sur le marché a été décidée en dépit de sa toxicité pour l'Homme et l'environnement.

La Suède, soutenue par le Danemark, l’Autriche, et la Finlande, a alors saisi la commission européenne. Après trois ans d'investigations complémentaires, le verdict devait être annoncé au printemps 2007. Ce n'est que le 11 juillet 2007 que le Tribunal de première instance des Communautés européennes, par l'arrêt arrêt T-229/04, a finalement annulé[40] la directive 2003/112/CE autorisant l'usage du paraquat dans les États-membres, considérant qu’il n’avait pas suffisamment été tenu compte du lien entre le paraquat et la maladie de Parkinson, ainsi que d'autres effets de la substance sur la santé des travailleurs et des animaux sauvages. Un nouvel effet délétère de faibles doses a été publié en 2007, sur les cellules souches du système nerveux central (de même que de faibles doses de plomb, de mercure)[13].

Sur le plan de la réglementation des produits phytopharmaceutiques :

• pour l’Union européenne : cette substance active est interdite à la suite de l'arrêt T-229/04 du 11 juillet 2007 du Tribunal de première instance des Communautés européennes[40] ;
• pour la France : cette substance active n'est pas autorisée dans la composition de préparations bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché. L'avis paru au Journal officiel du 4 août 2007 retire les autorisations de mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques contenant du paraquat (R BIX (AMM n^o 8700169)), pour tous les usages agricoles et non agricoles, sans délai d'écoulement des stocks que ce soit pour la distribution ou l'utilisation des stocks existants.

Bien que son usage soit interdit dans l'Union européenne, sa production se poursuit et les populations européennes pourraient continuer à y être exposées de manière indirecte. En effet, différentes entreprises localisées en Europe vendent chaque année plusieurs centaines de tonnes de paraquat aux entreprises agricoles brésiliennes. Ces dernières renvoient ensuite leur production agricole, potentiellement contaminée par ce même pesticide, vers les pays européens[41] - [42]. En 2017, la France et la Suisse furent épinglées pour leur exportation de ce pesticide interdit sur leurs territoires vers des tiers[43].

Face à la recrudescence des empoisonnements mortels, l'Agence de protection de l’environnement des États-Unis (EPA) envisage dans les années 1970 de retirer l'autorisation. Pour régler ce problème, Imperial Chemical Industries ajoute, en 1976 un vomitif (PP796), au paraquat. Cependant, le coût du PP796 étant élevé, l'entreprise fausse les résultats de ses recherches pour introduire une dose cinq à dix fois inférieure à celle nécessaire pour générer les vomissements à même d'éviter l'empoisonnement. Les empoisonnements demeurent (1200 morts au Japon pour la seule année 1986) et dans les pays où la réglementation veut interdire le paraquat (Suède, Grande Bretagne, Japon), ICI introduit des versions avec un ratio plus élevé de PP796. Elle choisit délibérément de ne pas généraliser ces mesures pour protéger les bénéfices (le pesticide représente 30 % du profit en 1987). ICI devient Zeneca en 1993, puis Syngenta en 2000 fournit les données faussées à la Commission européenne pour obtenir son autorisation sur le marché unique. Jon Heylings qui a travaillé pour ICI entre 1986 et 2008 lance l'alerte auprès de l'EPA en 2019 pour dénoncer les choix de l'entreprise qui aurait selon lui privilégié sciemment les bénéfices économiques à la santé et à la vie de milliers de personnes[4].

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• Fiche toxicologique de l'INRS
• Thèse de médecine: Intoxication professionnelle par le paraquat en France - Évaluation du risque à propos de 183 cas (Sardat, 2006)
• Communiqué du Tribunal de première instance des Communautés européennes