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Paraquat

Le paraquat, également appelé gramoxone, est un herbicide produit à des fins commerciales à partir de 1961 par Imperial Chemical Industries (devenu Syngenta). Il appartient à la famille chimique des pyridines, qui comprend d'autres produits phytosanitaires possédant des propriétés similaires.

Paraquat
Image illustrative de l’article Paraquat
Image illustrative de l’article Paraquat
Représentation 3D de la molécule
Identification
Nom UICPA 1,1’–diméthyl-4,4’-bipyridinium
Synonymes

Gramoxone

No CAS 4685-14-7
No ECHA 100.016.015
No CE 225-141-7
SMILES
InChI
Apparence poudre blanche
Propriétés chimiques
Formule C12H14N2 [Isomères]
Masse molaire[1] 186,253 ± 0,011 g/mol
C 77,38 %, H 7,58 %, N 15,04 %,
Propriétés physiques
T° fusion 175 à 180 °C
T° ébullition décomposition >300 °C
Solubilité soluble dans l'eau
Masse volumique 1,25 liquide
Pression de vapeur saturante 700 g·L-1 à 20 °C
Précautions
SGH
SGH06 : ToxiqueSGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotiqueSGH08 : Sensibilisant, mutagène, cancérogène, reprotoxiqueSGH09 : Danger pour le milieu aquatique
H301, H311, H315, H319, H330, H335, H372 et H410
Directive 67/548/EEC
Toxique
T
Dangereux pour l’environnement
N


Inhalation Irritation des muqueuses
respiratoires.
Fibrose pulmonaire aiguë.
Peau Irritation
Yeux Irritation
des muqueuses oculaires
Ingestion Brûlures
du système digestif.
Dommages aux reins.

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Dichlorure de paraquat
Image illustrative de l’article Paraquat
Identification
Nom UICPA Dichlorure de 1,1’-Diméthyl-4,4’-bipyridinium
No CAS 1910-42-5
No ECHA 100.016.015
No CE 217-615-7
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C12H14Cl2N2
Masse molaire[2] 257,159 ± 0,015 g/mol
C 56,05 %, H 5,49 %, Cl 27,57 %, N 10,89 %,
Précautions
Directive 67/548/EEC
Très toxique
T+
Dangereux pour l’environnement
N



Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Paraquat méthylsulfate
Identification
Nom UICPA di(méthylsulfate) de 1,1’-Diméthyl-4,4’-bipyridinium
No CAS 2074-50-2
No ECHA 100.016.015
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C14H20N2O8S2
Masse molaire[3] 408,447 ± 0,025 g/mol
C 41,17 %, H 4,94 %, N 6,86 %, O 31,34 %, S 15,7 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le paraquat est hautement toxique à l'ingestion et présenterait des effets indésirables sur la santé lors de contacts prolongés.

Substances concernées
No CAS Nom commun Nom chimique
4685-14-7 Paraquat 1,1’-Diméthyl-4,4’-bipyridinium
1910-42-5 Paraquat chlorure Dichlorure de 1,1’-Diméthyl-4,4’-bipyridinium
2074-50-2 Paraquat méthylsulfate di(méthylsulfate) de 1,1’-Diméthyl-4,4’-bipyridinium

Usages

Le paraquat est l’un des herbicides les plus utilisés au monde, vendu dans plus de 120 pays (selon son fabricant). Bien que très toxique, pour son faible coût et sa facilité d'utilisation, il sert en agriculture, floriculture et dans certains boisements à désherber ou préparer le sol pour une centaine de cultures de céréales (maïs, blé, orge, seigle, riz...), de soja, pomme de terre, fruits (pomme, orange, banane), de plantes destinées à la fabrication de boissons (café, thé, cacao) et des cultures traitées (coton, huile de palme, canne à sucre et caoutchouc). Il vise à protéger les semis contre la concurrence d'un large éventail de plantes pluriannuelles, les adventices, qui réduisent le rendement et la qualité de la récolte par compétition pour l'espace, l'eau, les nutriments, et la lumière. Il est aussi de plus en plus utilisé pour préparer le semis direct, notamment là où les adventices sont devenues résistantes au glyphosate (mais avec le risque de générer de nouvelles résistances au paraquat, cette fois).

Caractéristiques physico-chimiques

Le paraquat-chlorure se présente sous la forme de cristaux incolores et inodores. Il n’est pas volatil. Très soluble dans l’eau, il l'est légèrement dans l’éthanol et l’acétone ; il est insoluble dans les hydrocarbures. Les sels de paraquat et leurs solutions aqueuses ne sont pas inflammables.

Il se décompose au-dessus de 300 °C, produisant des fumées toxiques.

Il attaque les métaux, notamment le fer.

Caractéristiques de l'action herbicide

Quelques caractéristiques le distinguent d'autres substances actives d'herbicides de contact :

  • Non-sĂ©lectivitĂ© (il dĂ©truit un large Ă©ventail de plantes) ;
  • Action rapide ;
  • La pluie survenant quelques minutes après application ne diminue pas son efficacitĂ© ;
  • Il devient biologiquement inactif pour les plantes au contact du sol car il y est rapidement et très fortement adsorbĂ©, mais on ignore ses Ă©ventuels effets sur les invertĂ©brĂ©s du sol, et son devenir lorsqu'il est emportĂ© par l'Ă©rosion hydrique.

Les préparations légales les plus utilisées en France étaient des solutions aqueuses contenant au maximum 40 g·L-1 de paraquat sous forme de dichlorure. Des spécialités contenant en plus du paraquat d’autres matières actives (simazine, diuron ou diquat) existaient aussi. Ces préparations étaient colorées en bleu et dénaturées par adjonction d’une substance odorante, répulsive et émétique. Cependant, la firme ICI fabricant le Paraquat est suspectée d'avoir limité la quantité d'émétique pour des raisons de coût dans certains produits, à une dose insuffisante pour protéger du risque d'ingestion[4]. Le produit était pulvérisé après dilution dans l’eau.

Effets sur la santé humaine

Le professeur de toxicologie clinique Ă  l’universitĂ© d’Edimbourg Michael Eddleston estime en 2021 que probablement plus de 100 000 personnes sont mortes empoisonnĂ©es au Paraquat depuis sa mise sur le marchĂ© dans les annĂ©es 1960[4].

Toxicité aiguë

Le paraquat est dangereux par sa forte toxicité aiguë par ingestion, même à faible dose[5]. Il est à l'origine de controverses, notamment aux Antilles[6].

  • Atteinte digestive caustique, avec diarrhĂ©e pouvant conduire Ă  des risques de dĂ©shydratation en cas d’ingestion importante.
  • Atteinte rĂ©nale de type insuffisance rĂ©nale fonctionnelle (rĂ©versible)[7] - [8].
  • Si ce premier cap difficile est surmontĂ©, une fibrose pulmonaire irrĂ©versible s’installe, aboutissant Ă  une mort douloureuse par hypoxie en quelques jours ou semaines (aucun antidote connu).
  • L’absorption cutanĂ©e après des contacts prolongĂ©s avec des solutions concentrĂ©es peut suffire Ă  provoquer la mort par fibrose pulmonaire[9].

Toxicité chronique

Essentiellement effet irritant de la peau, des muqueuses oculaires et respiratoires.

Dans les annĂ©es , l'ONG nicaraguayenne Fundacion Nica Global a alertĂ© sur l'effet potentiel que pourrait avoir le paraquat sur une Ă©pidĂ©mie d'insuffisance rĂ©nale chronique qui concernerait les planteurs de canne Ă  sucre et atteindrait directement plus de 2 500 travailleurs. Si cette alerte fut relayĂ©e dans certains mĂ©dias, elle donna lieu Ă  une controverse sur l'implication des pesticides et notamment le paraquat[10] - [11]. Une Ă©tude rĂ©cente indique que l'exposition au glyphosate, lorsqu'elle est associĂ©e au paraquat, aurait un effet synergique et pourrait effectivement conduire Ă  l'apparition d'insuffisance rĂ©nale chronique[12].

Expérimentalement :

  • La toxicitĂ© induite par le paraquat chez les rats a Ă©tĂ© Ă©galement mise en Ă©vidence avec des lĂ©sions dĂ©gĂ©nĂ©ratives du système nerveux analogues Ă  celles de la maladie de Parkinson.
  • Une Ă©tude de indique que le paraquat, comme d'autres neurotoxiques tels que le plomb ou le mercure, peuvent, mĂŞme Ă  faible dose, inhiber le dĂ©veloppement et le fonctionnement du cerveau et de la moelle Ă©pinière en bloquant la division des cellules souches du système nerveux central en agissant tous sur la mĂŞme voie de signalisation cellulaire Fyn/c-Cbl[13].

La valeur limite d'exposition professionnelle (VLE) est fixée à 0,1 mg·m-3.

Effets physiopathologiques sur le système nerveux

L'intérêt pour le paraquat provient de sa similarité structurale avec le MPP+, un produit issu du catabolisme du MPTP (1-méthyle-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine)[14]. Le MPTP est utilisé dans l'industrie comme intermédiaire de synthèse. Le chlorure de MPP+ a notamment été utilisé pour produire le Cyperquat, un herbicide, dans les années [15] ; substance structurellement proche du paraquat, elle a été suspectée d’avoir la même toxicité, bien que les études épidémiologiques, à l'époque, ne semblaient pas en apporter la preuve[16].

Des études épidémiologiques plus récentes indiquent un excès de risque - deux fois plus élevé - de développer la maladie de Parkinson lors d'une exposition à des pesticides causant un stress oxydatif et notamment le paraquat[17] - [18]. Il a par ailleurs été montré que le paraquat avait un effet synergique lorsqu'il était associé au manèbe et au zirame ; dans le cas d'une exposition à ces trois pesticides, le risque de développer la maladie de Parkinson est multiplié par trois[19] - [20].

Contribution du MPTP Ă  la recherche sur la maladie de Parkinson

Le MPTP est une neurotoxine qui peut être produite au cours de la synthèse de MPPP (1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine) (en), c'est pour cette raison que son rôle inducteur d'un syndrome Parkinsonien a été découvert dans les années [21]. Sa neurotoxicité avait déjà été suspectée en lorsque Barry Kidston, un étudiant en chimie du Maryland âgé de 23 ans, s’était injecté du MPPP qu’il avait synthétisé de manière incorrecte en générant des impuretés, le MPTP. Le MPPP est un opioïde de synthèse, analogue de la péthidine, utilisé par les toxicomanes comme drogue récréative et qui a des effets similaires à ceux de l’héroïne et de la morphine. Il a été ainsi été lésé par le MPTP, et à l’issue d’un délai de trois jours, il a commencé à développer les symptômes de la maladie de Parkinson, symptômes éliminés avec succès par un traitement à la levodopa ; il décédera 18 mois plus tard d'une overdose de cocaïne. Lors de l'autopsie, on a découvert une destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire[22].

Le MPTP lui-même n'est pas toxique et comme tout composé liposoluble, il peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Une fois à l'intérieur du cerveau, le MPTP est métabolisé en une substance toxique le 1-méthyl-4-phenylpyridinium (MPP +) par la monoamine oxydase (MAO-B), une enzyme présente dans les cellules gliales. Le MPP+ est transporté dans les neurones dopaminergiques par le transporteur de la dopamine (en). Il détruit essentiellement les neurones dopaminergiques dans une partie du cerveau appelée la substance noire. Le MPP+ interfère avec le complexe I de la chaîne respiratoire, un élément du métabolisme des mitochondries, ce qui conduit à la mort cellulaire et provoque l'accumulation de radicaux libres, des molécules toxiques qui contribuent ultérieurement à la destruction des cellules.

Langston et al. (1984) ont constaté que l'injection de MPTP, chez le singe Saïmiri, entraînait également un syndrome Parkinsonien[23]. Les symptômes induits pouvaient être atténués par la lévodopa, un précurseur de la dopamine, principal traitement de la maladie de Parkinson. Les structures cérébrales affectées et les manifestations pathologiques générées par l'injection de MPTP récapitulent presque parfaitement celles de la maladie de Parkinson, hormis la formation des corps de Lewy. Le MPTP est ainsi utilisé pour modéliser la maladie de Parkinson, chez l'animal, en vue d'étudier la physiopathologie de cette maladie et d’évaluer des traitements potentiels. Des études sur la souris ont montré que la sensibilité au MPTP augmentait avec l'âge.

Il a été postulé que la maladie de Parkinson pourrait être provoquée par l’accumulation de faibles quantités de MPP+ composées d’un apport exogène par ingestion ou par le biais d'expositions répétées, et que ces substances sont en concentration trop minime pour être détectées de manière significative par des études épidémiologiques[24].

La connaissance du MPTP et son utilisation pour recréer un modèle expérimental fiable de la maladie de Parkinson a incité les scientifiques à étudier les possibilités d'une intervention chirurgicale remplaçant la perte des neurones par des implants de tissus fœtaux et de cellule souche ou la stimulation électrique cérébrale sous-thalamique, recherches[25], qui toutes initialement ont fait preuve d’une réussite provisoire.

En 2000, un autre modèle animal de la maladie de Parkinson a été découvert[26]. Les auteurs de l'étude ont mis en évidence que la roténone, un insecticide, provoquait un syndrome Parkinsonien chez le rat en détruisant les neurones dopaminergiques de la substance noire. Comme le MPP+, la roténone interfère avec le complexe I de la chaîne respiratoire des mitochondries[27].

Effets du Paraquat

S'il présente des analogies structurales avec le MPP+, le paraquat agit sur la physiologie cellulaire différemment. C'est une molécule chargée ne pouvant pas passer la barrière hémato-encéphalique ; elle utilise pour cela les transporteurs des acides aminés neutres[28]. Un mécanisme de transport dépendant du sodium () lui permettrait ensuite de pénétrer dans les neurones[28]. Au niveau cytosolique, le paraquat génère un stress oxydatif important en inhibant, notamment, le recyclage du glutathion[15]. De plus, lors d'une exposition chronique, l'exposition initiale au paraquat déclencherait une réponse de la microglie prédisposant les cellules dopaminergiques à la neurodégénérescence lors des expositions suivantes[29]. La microglie est un type de cellule gliale macrophagique participant à la défense immunitaire et protégeant le système nerveux central. Ces cellules ont la capacité de déclencher une explosion oxydative visant à produire des dérivés réactifs de l’oxygène afin de dégrader les corps étrangers qu'elles phagocytent. Parmi ces dérivés oxydatifs, il y a l'ion superoxyde (O2•–) généré à partir du coenzyme NADPH par la NADPH oxydase. Le paraquat génère un stress oxydant toxique en activant la NADPH oxydase[30]. Le paraquat agirait également en induisant un phénomène d'apoptose via l'activation de Bax et Bak (en), deux protéines de la famille Bcl-2[31].

Chez la souris, l'injection systémique de paraquat permet de modéliser la maladie de Parkinson en induisant une diminution du nombre de neurones dopaminergiques dans la substance noire ainsi qu'une altération de l'activité ambulatoire[32]. Par ailleurs, ce composé augmente l'expression de l'alpha-synucléine, ainsi que son taux d’agrégation, dans les neurones de la substance noire[33]. L'agrégation de l'α-synucléine sous forme de structures appelées corps de Lewy étant une des caractéristiques de la maladie de Parkinson, ces résultats suggèrent une influence de ce pesticide dans la physiopathologie de la maladie. Enfin, la sensibilité au paraquat augmente avec l'age[34].

Bien que le mode d'exposition et les doses utilisées dans les modèles expérimentaux soient, à juste titre, discutés, la recherche s'oriente de plus en plus vers l'effet que pourraient avoir de faibles doses lorsque différents composés chimiques sont mélangés (effet "cocktail")[35] ou lors de périodes de vulnérabilité accrue comme le développement[36] ; conditions qui, en définitive, sont plus proches de la réalité de l'exposition vécue par l’être humain. Il a été ainsi mis en évidence que l'effet du paraquat pouvait être exacerbé lorsqu'il était combiné avec un dithiocarbamate, composé utilisé comme additif pour les pesticides[37]. Paraquat et manèbe ont ainsi un effet synergique sur les atteintes du système dopaminergique et sur l'activité motrice. Par ailleurs, il a été mis en évidence que l'exposition néo-natale, chez la souris, à de faibles doses de paraquat conduisait chez l'adulte à des altérations de la motricité et du métabolisme dopaminergique, spécifiquement dans le striatum. De plus, les atteintes de la motricité s'aggravaient avec le vieillissement[38].

L'exposition au paraquat a permis de mettre au point d'autres modèles animaux de la maladie de Parkinson induits par un facteur environnemental. Chez la mouche, l'ingestion orale de paraquat induit des déficits moteurs, un diminution de l'espérance de vie et une perte des neurones dopaminergiques, de manière spécifique. Ces troubles peuvent être atténués, tout comme chez l'humain, par l'ingestion de L-DOPA[39].

RĂ©glementation

Historique de l'interdiction dans l'Union européenne

L’Union européenne avait - à la demande notamment de la France, qui l'utilisait dans les bananeraies et sur luzerne, et du Royaume-Uni où il est fabriqué - autorisé le paraquat en 2003 en l'inscrivant à l’annexe I de la directive 91/414/CEE par la directive 2003/112/CE. Cette autorisation de mise sur le marché a été décidée en dépit de sa toxicité pour l'Homme et l'environnement.

La Suède, soutenue par le Danemark, l’Autriche, et la Finlande, a alors saisi la commission européenne. Après trois ans d'investigations complémentaires, le verdict devait être annoncé au printemps 2007. Ce n'est que le que le Tribunal de première instance des Communautés européennes, par l'arrêt arrêt T-229/04, a finalement annulé[40] la directive 2003/112/CE autorisant l'usage du paraquat dans les États-membres, considérant qu’il n’avait pas suffisamment été tenu compte du lien entre le paraquat et la maladie de Parkinson, ainsi que d'autres effets de la substance sur la santé des travailleurs et des animaux sauvages. Un nouvel effet délétère de faibles doses a été publié en 2007, sur les cellules souches du système nerveux central (de même que de faibles doses de plomb, de mercure)[13].

Statut réglementaire actuel

Sur le plan de la réglementation des produits phytopharmaceutiques :

  • pour l’Union europĂ©enne : cette substance active est interdite Ă  la suite de l'arrĂŞt T-229/04 du du Tribunal de première instance des CommunautĂ©s europĂ©ennes[40] ;
  • pour la France : cette substance active n'est pas autorisĂ©e dans la composition de prĂ©parations bĂ©nĂ©ficiant d’une autorisation de mise sur le marchĂ©. L'avis paru au Journal officiel du retire les autorisations de mise sur le marchĂ© des produits phytopharmaceutiques contenant du paraquat (R BIX (AMM no 8700169)), pour tous les usages agricoles et non agricoles, sans dĂ©lai d'Ă©coulement des stocks que ce soit pour la distribution ou l'utilisation des stocks existants.

Bien que son usage soit interdit dans l'Union européenne, sa production se poursuit et les populations européennes pourraient continuer à y être exposées de manière indirecte. En effet, différentes entreprises localisées en Europe vendent chaque année plusieurs centaines de tonnes de paraquat aux entreprises agricoles brésiliennes. Ces dernières renvoient ensuite leur production agricole, potentiellement contaminée par ce même pesticide, vers les pays européens[41] - [42]. En 2017, la France et la Suisse furent épinglées pour leur exportation de ce pesticide interdit sur leurs territoires vers des tiers[43].

Fraude et dissimulation d'Imperial Chemical Industries

Face Ă  la recrudescence des empoisonnements mortels, l'Agence de protection de l’environnement des États-Unis (EPA) envisage dans les annĂ©es 1970 de retirer l'autorisation. Pour rĂ©gler ce problème, Imperial Chemical Industries ajoute, en 1976 un vomitif (PP796), au paraquat. Cependant, le coĂ»t du PP796 Ă©tant Ă©levĂ©, l'entreprise fausse les rĂ©sultats de ses recherches pour introduire une dose cinq Ă  dix fois infĂ©rieure Ă  celle nĂ©cessaire pour gĂ©nĂ©rer les vomissements Ă  mĂŞme d'Ă©viter l'empoisonnement. Les empoisonnements demeurent (1200 morts au Japon pour la seule annĂ©e 1986) et dans les pays oĂą la rĂ©glementation veut interdire le paraquat (Suède, Grande Bretagne, Japon), ICI introduit des versions avec un ratio plus Ă©levĂ© de PP796. Elle choisit dĂ©libĂ©rĂ©ment de ne pas gĂ©nĂ©raliser ces mesures pour protĂ©ger les bĂ©nĂ©fices (le pesticide reprĂ©sente 30 % du profit en 1987). ICI devient Zeneca en 1993, puis Syngenta en 2000 fournit les donnĂ©es faussĂ©es Ă  la Commission europĂ©enne pour obtenir son autorisation sur le marchĂ© unique. Jon Heylings qui a travaillĂ© pour ICI entre 1986 et 2008 lance l'alerte auprès de l'EPA en 2019 pour dĂ©noncer les choix de l'entreprise qui aurait selon lui privilĂ©giĂ© sciemment les bĂ©nĂ©fices Ă©conomiques Ă  la santĂ© et Ă  la vie de milliers de personnes[4].

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Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  4. Stéphane Horel, « Un demi-siècle de mensonges et de secrets sur le paraquat, pesticide lucratif et poison violent », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  5. Mégarbane B., « Intoxication aiguë par le paraquat.», orpha.net, 2000.
  6. Alain Cwiklinski, « Environnement. Les Antilles contre le paraquat », l'Humanité,‎ (lire en ligne, consulté le ).
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Voir aussi

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