Dopamine

Elle est nommée « dopamine » car c'est une monoamine dont le précurseur direct est le 3,4-dihydroxyphénylalanine (dit L-DOPA).

Sa fonction de neurotransmetteur a été découverte en 1958 par Arvid Carlsson et Nils-Åke Hillarp au Laboratoire de pharmacologie du Conseil national cardiologique de Suède. Arvid Carlsson a reçu en 2000 le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir démontré que la dopamine n'est pas seulement un précurseur de la norépinéphrine (noradrénaline) et de l'épinéphrine (adrénaline), mais également un neurotransmetteur.

La dopamine a été synthétisée pour la première fois en 1910 par George Barger et James Ewens (au Wellcome Laboratories, à Londres)[8] - [9]

Métabolisme de la dopamine.

Synapse dopaminergique (d'après Landry[10]).

La dopamine est synthétisée dans les neurones à partir de la tyrosine d'origine circulante. La réaction est assurée par deux enzymes : la tyrosine hydroxylase (TH), une enzyme limitante contrôlant la production de L-DOPA, puis par la DOPA-décarboxylase (DDC)[10] assurant la décarboxylation de cette dernière pour donner la dopamine.

Après avoir été produite dans le cytoplasme des terminaisons axonales, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques par un transporteur VMAT-2. À l'arrivée d'un potentiel d'action, les vésicules libèrent leur contenu dans le milieu extracellulaire par exocytose.

La dopamine libérée dans le milieu extracellulaire se lie en partie aux récepteurs dopaminergiques métabotropes se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal par transduction. Environ 80 % de la dopamine libérée est recapturée par les neurones dopaminergiques via le transporteur membranaire sélectif de la dopamine (dopamine transporter ou DAT). Cependant, au niveau du cortex préfrontal, où l'expression des DAT est très faible, la dopamine est recapturée par les neurones noradrénergiques via le transporteur NET[11].

La dégradation de la dopamine s'opère soit dans le milieu extracellulaire par une ectoenzyme, la catécholamine-O-méthyltransférase (COMT), soit à l'intérieur du neurone par des enzymes mitochondriales, les monoamine-oxydases A et B (MAO). La première voie produit de l'acide homovanillique (HVA) et la seconde, de l'acide dihydroxyphénylacétique (DOPAC). La mesure du taux de ces deux métabolites dans le liquide céphalorachidien peut donner un index indirect de l'activité des neurones dopaminergiques centraux.

À la puberté, les récepteurs de la dopamine augmentent plus rapidement chez les garçons que chez les filles. On connaît actuellement cinq types de récepteurs de la dopamine, encodés par cinq gènes différents. Ce sont tous des récepteurs métabotropes, également appelés récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), formés par des protéines comportant sept hélices transmembranaires. Ils sont classés en deux familles suivant la nature de la protéine G à laquelle ils sont couplés :

• la famille des récepteurs de type D₁, comprenant les sous-types D₁ et D₅, couplés à la protéine G_s qui augmente l'activité de l'adénylate cyclase ;
• la famille des récepteurs de type D₂, comprenant les sous-types D₂, D₃, D₄, couplés à la protéine G_i qui diminue l'activité de l'adénylate cyclase.

Contrairement aux récepteurs ionotropes, qui sont rapides, les récepteurs couplés aux protéines G réagissent lentement et le plus souvent ne produisent pas de courants postsynaptiques mesurables (du moins in vitro). Ils sont là pour moduler l'activité des neurones postsynaptiques en modifiant leur excitabilité et donc leur mode de traitement de l'information[12].

Quand les récepteurs de sous-types D₁ et D₅ de la première famille sont activés par la liaison d'un agoniste, ils induisent la formation d'AMP cyclique par activation de l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine G_s. La cascade de réactions qui s'ensuit mène souvent à une augmentation de l'excitabilité cellulaire.

Ces récepteurs ont une localisation somato-dendritique dans le système nerveux central. Ils sont fortement exprimés par le striatum, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs, le cortex cérébral, l'hypothalamus, le thalamus, et la pars reticulata de la substance noire. Le récepteur D₅, dont l'affinité pour la dopamine est 10 fois supérieure à celle du récepteur D₁, se trouve essentiellement dans l'hippocampe et l'hypothalamus.

Au niveau périphérique, l'activation des récepteurs de la famille D₁, présents dans les cellules musculaires lisses vasculaires, entraînent une vasodilatation.

Les récepteurs dopaminergiques de type D₂ comportent les sous-types D₂, D₃, D₄ et leurs isoformes. Ils réagissent différemment à la liaison de la dopamine puisque la protéine G_i à laquelle ils sont couplés induit une diminution du taux d'AMP cyclique et donc de l'activité PKA. Cette voie de signalisation mène souvent à une activation de canaux potassiques à rectification entrante, à une hyperpolarisation au niveau postsynaptique, à une baisse de l'excitabilité cellulaire et à une diminution de la libération de neuromédiateur (par inhibition de l'exocytose) au niveau présynaptique.

Au niveau central, ces récepteurs sont principalement localisés dans le striatum, la pars compacta de la substance noire, l'aire tegmentaire ventrale, le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et le cortex cérébral.

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle complexe et intervient dans diverses fonctions importantes telles que le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, les récompenses, le sommeil ou la mémorisation. La dopamine est principalement synthétisée et libérée par des populations de neurones très restreintes situées dans la substance noire (SN) et dans l'aire tegmentaire ventrale qui ont pour cible majeure diverses structures cérébrales appartenant au système des noyaux de la base. Les noyaux de la base sont des structures sous-corticales comprenant différents noyaux (striatum, globus pallidus, noyau sous-thalamique). Le striatum qui représente le premier relais du système et la cible principale des projections dopaminergiques se divise en deux composantes : ventrale et dorsale.

De nombreuses études[13] ont mis en évidence trois grandes voies de projection ascendantes du mésencéphale : la voie nigro-striée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale.

Voie nigro-striatale ou nigrostriée

SN pars compacta → Striatum dorsal (N.C., putamen)

Voie nigrostriée dopaminergique, à la différence de la connexion cortico striée glutamatergique excitatrice (d'après Purves et al. Neurosciences).

Les neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire projettent majoritairement dans la partie supérieure du striatum, constituée du noyau caudé et du putamen. La voie nigrostriée représente 80 % des neurones dopaminergiques centraux[10]. Ce réseau constitue un système modulateur des aires corticales motrices et intervient dans le phénomène de contrôle des fonctions motrices[14]. La maladie de Parkinson est une maladie dont la cause est la dégénérescence du groupe de neurones produisant la dopamine dans la substance noire. L'administration du précurseur L-DOPA qui, contrairement à la dopamine, peut traverser la barrière hémato-encéphalique, ralentit la progression de la maladie, car le cerveau transforme cette substance en dopamine.

Voie mésolimbique (mésencéphale → système limbique)

ATV → striatum ventral (N. Accumbens), septum, amygdale, hippocampe

Voie mésolimbique (en rouge) et voie mésocorticale (en mauve), sur une coupe sagittale médiane du cerveau humain.

Les projections dopaminergiques qui trouvent leur origine dans l'aire tegmentaire ventrale (ATV) (également appelée aire tegmentale ventrale) du mésencéphale ont pour cible la région ventrale du striatum, appelée également noyau accumbens ou nucleus accumbens, la stria terminalis, les tubercules olfactifs, le septum, l'amygdale, l'hippocampe. Ce réseau neuronal, qui représente le système de récompense / renforcement participe au contrôle des processus motivationnels et de récompense et est impliqué dans les phénomènes de dépendance et d'addiction[15]. Par exemple, la cocaïne provoque une augmentation de dopamine dans les fentes synaptiques au niveau du noyau accumbens en inversant le fonctionnement du système de recapture de la dopamine. La nicotine provoque aussi une augmentation de la transmission dopaminergique. Toutes les substances psychoactives (cocaïne, amphétamine, alcool, opiacés) provoquent une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et al[16] 1988). D'une manière générale, son dysfonctionnement est lié aux comportements d'addiction : c'est parce que l'individu a, en fonction de plusieurs facteurs, associé une substance, nocive ou non, ou bien des actions (écoute musicale...) à un phénomène de plaisir que la dopamine sera sécrétée par la suite. La dopamine est aussi impliquée dans la zone cérébrale non incluse dans la barrière hémato-encéphalique responsable du réflexe de vomissement, ce qui explique l'effet antiémétique des neuroleptiques (antagonistes dopaminergiques).

La dopamine ne passant pas la barrière hémato-encéphalique, elle n'exerce que des effets périphériques lorsqu'elle est administrée par voie générale.

L'apomorphine, un dérivé alcaloïdique de la morphine, sans action narcotique, est un puissant agoniste (activateur) des récepteurs dopaminergiques de type D₁ et D₂, qui a l'avantage de passer la barrière hémato-encéphalique. Elle est indiquée :

• dans le traitement de la maladie de Parkinson, par voie sous-cutanée. Apokinon, par perfusion sous-cutanée continue, exerce une action antiparkinsonnienne en activant les récepteurs de type D₂ striataux ;
• dans le traitement des dysfonctions érectiles, par voie sublinguale ;
• dans le traitement de certaines intoxications, comme émétique, par voie sous-cutanée (Apokinon).

L'antagoniste SCH 23390 a permis de distinguer expérimentalement l'activation des récepteurs de type D₁ de ceux de type D₂. La chlorpromazine, à l'inverse, est plus affine pour les récepteurs de type D₂.

La chlorpromazine (4560 RP , Largactil) fut utilisée en 1951 par Henri Laborit dans le choc post-opératoire, qui en décela le potentiel psychotrope [21]et alerta les psychiatres Jean Delay et Pierre Deniker (1952). Premier antipsychotique, son action a été analysée et détaillée par ces derniers en 1954, créant ainsi la classe des neuroleptiques[22].

Pour traiter des maladies à déficit dopaminergique, on a recours à plusieurs types de traitements, dont les neurostéroïdes comme le sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHEA) à effet correcteur des altérations du système à dopamine dans le cas de l’encéphalopathie hépatique chronique à titre expérimental chez le rat[31]. Le cannabis peut être utilisé pour traiter certaines maladies à déficit dopaminergique : en effet, « l’élévation de la concentration de dopamine dans le noyau d’accumbens après une administration de THC [...] met en évidence l’action du THC de stimulation de la transmission dopaminergique »[32].

Une relation dose-effet a été confirmée entre dopamine et effet placébo[34] en 2012 par une étude qui a conclu à une différence individuelle de réponse aux placébos, en partie en raison de facteurs génétiques, lesquels pourraient donner lieu à la création d’un marqueur génétique relatif à cette « sensibilité », qui devrait à l’avenir être mieux pris en compte dans les stratégies thérapeutiques, la distribution des soins et la conception des essais cliniques[34].

Les essais cliniques impliquent en effet des tests en double aveugle pour les nouvelles molécules candidates à être de nouveaux médicaments, contre des placebos. Les résultats seront plus clairs et statistiquement plus significatifs avec des patients insensibles à l’effet placébo[34].

Le gène en cause est le gène COMT (catéchol-O-méthyltransférase). Il avait déjà été repéré dans le traitement de la douleur et de nombreuses affections (maladie de Parkinson) ainsi que dans le « comportement de confirmation de nouvelles informations selon nos croyances »[34] ;

L’activation de ce gène modifie la production de dopamine. La dopamine participe aux voies neuronales impliquées dans l’anticipation (qui est en jeu dans l’effet placebo[34]).

Ce gène COMT conditionne ainsi l'ampleur de la réponse au placebo pour chaque individu. Il existe un allèle Met et un allèle Val pour ce gène, caractérisés selon que le codon 158 de leur séquence code une méthionine ou une valine. Le cortex préfrontal des personnes disposant de deux allèles Met semble produire 3 à 4 fois plus de dopamine que chez les porteurs de deux allèles Val. Or, le cortex préfrontal est la zone du cerveau associée à la cognition, à l'expression de la personnalité, à la prise de décision et au comportement social[34]. Cette découverte renforce l’importance du rôle de la dopamine dans le cerveau. Elle confirme aussi l’influence de l'environnement médical et clinique (incluant la relation médecin-patient) dans les soins pour les patients sensibles à l’effet placebo[34].

Chez des patients atteints du syndrome du côlon irritable, expérimentalement soumis à des médicaments habituels ou à un placebo, ce dernier était d’autant plus efficace (fonction linéaire « effet-dose ») que la disponibilité de dopamine était élevée chez les patients, en lien avec leur profil génétique. « En particulier, les patients « à double Met » (Met/Met) montrent une amélioration de leurs symptômes avec placebo par rapport aux patients « à double Val » (Val/Val) » [34].

Outre son rôle de neurotransmetteur, la dopamine (dérivée d'un pyrocatéchol) est une molécule naturelle que l'on retrouve dans certaines des protéines sécrétées par les moules marines. Ces dernières s'avèrent être très riches en motifs catéchols, dont la dopamine, et permet ainsi aux moules de posséder des propriétés adhésives exceptionnelles.

La dopamine fait partie de la famille des catéchols au même titre que la DOPA (3,4-dihydroxy-L-phénylalanine), qui est une forme hydroxylée de l’acide aminé L-phénylalanine et de l’acide 3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique. Il s'agit d'une molécule biocompatible, commerciale qui possède une fonction amine primaire libre susceptible de subir une modification chimique. Ainsi, cette molécule a connu depuis quelques années un véritable succès dans la modification de surface [35] - [36], notamment grâce à ses fortes propriétés adhésives (motif catéchol) et grâce à la présence d'une fonction chimique capable de réagir avec une molécule d'intérêt, par exemple.

• Liste d'hormones