Clozapine

C'est le premier antipsychotique atypique à avoir été développé. Il a été introduit en Europe en 1971. Il a été volontairement retiré du marché en 1975 par le laboratoire après qu'il eut montré des risques d'agranulocytose, dont certaines furent mortelles. En 1989, après que certaines études eurent montré qu'il était intéressant dans le traitement de certaines schizophrénies résistantes, la Food and Drug Administration américaine (FDA) accepta son utilisation dans le cadre des schizophrénies résistantes. Son utilisation nécessite une surveillance rapprochée de la numération de formule sanguine. Cet effet secondaire grave - l'agranulocytose ou neutropénie - explique les restrictions à la prescription de cette molécule. Par ailleurs, il existe d'autres effets indésirables graves : le risque de crises épileptiques, de myocardite, d'autres effets indésirables cardiovasculaires et de syndrome malin des neuroleptiques. Le suivi sanguin d'une éventuelle agranulocytose est obligatoire. La prescription est très restreinte.

Malgré ces effets secondaires, la clozapine est l'antipsychotique qui est associé à la plus faible mortalité (avec un suivi adapté) chez la population schizophrène[2] du fait d'une réduction spectaculaire du suicide[3], due notamment à la faible incidence de l'akathisie et à la réduction impressionnante de l'impulsivité et des idées suicidaires[4] - [5] - [6] - [7] - [8] - [9] - [10].

Cette faible mortalité amène des chercheurs à demander une plus large prescription de la clozapine voire à un assouplissement de règles de prescription de la clozapine (en maintenant l'étroite surveillance sanguine) car cette molécule pourrait éviter des milliers de morts.

La clozapine améliore sensiblement les symptômes négatifs des psychoses et les cadres rebelles aux autres neuroleptiques. Elle améliore la fluidité verbale, la mémoire immédiate et différée et d'autres fonctions du lobe frontal chez les schizophrènes[11].

Par sa faible affinité D₂/D₃, la clozapine n'induit pratiquement pas de symptômes extra-pyramidaux, même à doses relativement élevées, ce qui en fait une option pour le traitement d'une schizophrénie associée à un parkinsonisme[12]. Elle est à faible risque de dyskinésies tardives.

S'agissant des effets dopaminergiques, la clozapine est un puissant antagoniste des récepteurs D₄[13] ainsi qu'un agoniste des récepteurs D₁[14], ce qui la différencie des autres antipsychotiques. En général, moins d'occupation des récepteurs D₂ et D₃. En outre, cette molécule agit également sur les récepteurs de sérotonine (agonisme 5-HT_1A[15] et antagonisme des récepteurs 5-HT₂, ₃, ₆ et ₇), d'acétylcholine (action sur les récepteurs muscariniques) et noradrénergiques α₂[16]. Ces caractéristiques de la clozapine contribuent à réduire fortement les risques de troubles extra pyramidaux. La clozapine agit également sur les récepteurs noradrénergiques α₁ et histaminique H₁ ce qui explique ses effets sédatifs (somnolence)[17], hypotenseurs et une partie de ses effets thérapeutiques[18]. Une libération de glutamate via un agonisme sur les récepteurs NMDA peut expliquer son efficacité antipsychotique (effet inverse des antagonistes NMDA type PCP et kétamine).

Présente une biodisponibilité orale inférieure à 27 %[19], une union aux protéines de 95 % (attention aux interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique)[20] et une demi-vie d'environ huit heures[17].

Ses effets secondaires peuvent être :

• Agranulocytose

La clozapine peut induire des agranulocytoses. Sans surveillance, l'agranulocytose apparaît chez environ 1 % des patients qui prennent de la clozapine pendant les premiers mois de traitement[21] - [22]).

Le risque de la développer est de maximum 3 mois après le début du traitement. Il diminue après à moins de 0,01 % à un an [23]. Un livret de surveillance de la clozapine est rempli par le psychiatre avec les résultats des dernières prises de sang (hémogramme).

L'agranulocytose induite par la clozapine peut être transitoire[24] :

• ralentissement du transit gastro-intestinal ;
• myocardite ;
• tachycardie par blocage vagal ;
• incontinence ;
• hypersalivation ;
• prise de poids ;
• altération de l'électroencéphalogramme dans 25 % des cas, avec un risque convulsif qui peut être diminué par de la lamotrigine.

La clozapine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[25].

La mesure de la concentration plasmatique de la clozapine est la clozapinémie[26]. Son résultat est généralement donné en ng/mL.

• Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
• Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Clozapine
• Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
• Page spécifique sur le Vidal.fr
• Collège National de Pharmacologie Médicale CLOZAPINE