Neuroleptique

Depuis des millénaires, la médecine ayurvédique utilise la réserpine (extrait naturel de racine de plante) pour provoquer le sommeil chez les enfants, mais aussi comme traitement contre l'anxiété ou la folie[9]. Le premier neuroleptique synthétique fut la chlorpromazine (molécule commercialisée en France sous le nom « Largactil » pour «tranquillisant à large action», et aux Etats-Unis sous le nom «Thorazine»), utilisée dès les années 1950. Elle fut découverte en France par Henri Laborit, qui travaillait sur l’anesthésie. Durant ses premiers travaux, il avait mis au point, avec Pierre Huguenard, un « cocktail lytique » qui, combinant trois composés aux effets narcotique (protoxyde d'azote), antalgique (péthidine) et sédatif (prométhazine, un dérivé phénothiazinique), induisait un état d’« hibernation artificielle »[10]. Huguenard et Laborit avaient déjà noté que la prométhazine présente dans le « cocktail lytique » qu’ils utilisaient pour l’anesthésie induisait un « état d'indifférence du malade pour son environnement » (ou « ataraxie »). Ainsi, lors d'une opération de la face qui ne pouvait donc être accompagnée par une inhalation de protoxyde d'azote, ils purent observer le puissant effet d'une combinaison de péthidine et d'hydrochloride de diéthazine (un dérivé phénothiazinique, proche de la prométhazine) ; la patiente décrivit ainsi l’intervention : « Je sentais les coups de marteau et les ciseaux couper, mais comme si cela arrivait au nez d’un autre : cela m’était indifférent »[11].

Chez Rhône-Poulenc, le chimiste Paul Charpentier travaillait sur les propriétés anthelmintiques des dérivés phénothiaziniques (pour combattre la malaria), et c'est en décembre 1950 qu’il synthétisa la chlorpromazine. Inspirés par les observations faites par Laborit sur les phénothiazines, les pharmacologues de Rhône-Poulenc (P. Koetschet, L. Julou et S. Courvoisier) notèrent une propriété remarquable de la chlorpromazine : chez l’animal, elle induisait un état de catalepsie, sans pour autant le paralyser. Au cours des deux années qui suivirent, les effets chez l’humain de la chlorpromazine furent évalués par différents médecins français : au Val-de-Grâce, Laborit fit tester la chlorpromazine par sa collègue psychiatre Cornelia Quarti, qui lui rapporta ressentir une impression de détachement. À l’hôpital Sainte-Anne, Jean Delay, Pierre Deniker et Jean-Marie Harl, qui avaient été alertés par les travaux de Laborit sur les effets psychoactifs des antihistaminiques, découvrirent qu’en plus de produire ce détachement psychologique, la chlorpromazine réduisait les états d’excitation et d’agitation des patients ayant des troubles psychotiques[12].

En 1964, l'étude princeps de l'Institut national de santé mentale aux USA dirigée par Jonathan Cole confirma que les neuroleptiques diminuaient « beaucoup » ou « nettement » les symptômes psychotiques de la schizophrénie à court terme[13] ; mais en 1967, contrairement à ce à quoi les chercheurs s'attendaient, cette étude a mis en évidence qu'à long terme, au-delà de trois ans, les schizophrènes qui avaient pris des neuroleptiques avaient un taux de réhospitalisation supérieur à ceux qui avaient été mis sous placebo[14]. Le NIMH poursuit ses recherches et conclut, en 1969, dans un essai randomisé assignant aléatoirement des schizophrènes à différentes doses de neuroleptiques ou à un placebo, puis en les sevrant brutalement, que le taux de rechute est d'autant plus élevé que la dose de neuroleptique initiale avait été grande, le plus faible taux de rechute étant atteint avec une dose nulle (groupe placebo)[15]. Cette expérience est reproduite par le NIMH dans un nouvel essai randomisé donnant en 1971 les mêmes résultats : si, au cours du traitement, « le groupe placebo avait un taux de rechute significativement plus élevé que les groupes recevant un médicament actif », pendant le sevrage : « Le taux de rechute était significativement corrélé à la dose de médicaments tranquillisants (chlorpromazine ou trifluoperazine) que les patients avaient reçue avant d'être mis sous placebo : plus élevée était la dose, plus grande était la probabilité de rechute », le groupe placebo ayant le taux de rechute le plus bas[16].

Avec l'utilisation systématique des neuroleptiques, le traitement de la psychose par lobotomie[17] a cessé, et les pratiques ont changé (diminutions de l'usage de la camisole de force, disparition des cures de Sakel, et une grande réduction de l'usage des électrochocs)[18]. Les hôpitaux psychiatriques ont pu s'ouvrir et les patients psychotiques calmés ont pu avoir accès à la psychothérapie[17].

« Dans les hôpitaux psychiatriques, avant les années 1960, la pharmacie ne contenait que quelques comprimés d'aspirine, deux ou trois antibiotiques et un peu de Gardénal pour les épileptiques. Les médecins des hôpitaux psychiatriques ne s'occupaient pas de la folie que l'on croyait incurable. Quand les premiers psychotropes sont apparus, les services fermés sont devenus silencieux, ce qui a constitué un immense progrès. Les familles et les soignants ont éprouvé de la gratitude pour cet apaisement. » Boris Cyrulnik, neuropsychiatre français[17].

Les neuroleptiques atypiques (aussi appelés neuroleptiques « de deuxième génération ») désignent une sous-classe pharmacologique des neuroleptiques utilisés dans le traitement médicamenteux de troubles psychiatriques. Ils sont en particulier utilisés dans le traitement de la schizophrénie, mais aussi pour d'autres types de psychoses. Le qualificatif « atypique » est utilisé pour distinguer ces médicaments des neuroleptiques « typiques ». En tant qu'antagonistes de la dopamine, les effets indésirables des neuroleptiques atypiques sont à peu près les mêmes que ceux des antidépresseurs sédatifs, par exemple la prise de poids, un diabète, une hypertension artérielle.

Les procès et recours collectifs (« class action ») deviennent légion à travers le monde. Ainsi, 28 500 personnes avaient été indemnisées par Lilly en 2007 pour que cessent certaines poursuites relatives à l’olanzapine (Zyprexa)[19].

La quétiapine a fait l'objet de recours collectifs en justice, ou class actions[20], de même que la rispéridone[21], tandis qu'en Europe la véralipride (Agréal) — un neuroleptique utilisé contre les bouffées de chaleur — a été interdit et le laboratoire poursuivi[22].

De nombreuses plaintes sont déposées par les États des États-Unis contre les laboratoires pharmaceutiques (Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Pfizer…) concernant « des actions alléguées de corruption ou de désinformation dans la promotion d'antipsychotiques atypiques »[23] - [24].

La principale indication porte sur les syndromes délirants notamment dans la schizophrénie[30]. Ces traitements ne sont pas curatifs, ils sont symptomatiques : ils n'agissent pas sur la cause de la pathologie mais sur ses conséquences. Dès lors, l'arrêt du traitement entraîne la réapparition des symptômes, et l'apparition de nouveaux symptômes, dû au syndrome de sevrage, selon la durée et l'intensité du traitement.

La contre-indication absolue aux neuroleptiques est l'hyperthermie. Dans ces cas de fièvre, même légère (38°), les neuroleptiques peuvent causer un syndrome malin et entrainer le décès du patient. Lorsque ce dernier est déjà sous neuroleptiques et qu'une hyperthermie est remarquée, le traitement est immédiatement arrêté.

Les autres contre-indications relatives des neuroleptiques sont :

• syndrome du QT long ;
• une allergie à ce neuroleptique ;
• un antécédent de syndrome malin des neuroleptiques avec ce neuroleptique ;
• une pathologie neurologique évolutive notamment une maladie de Parkinson (sauf la clozapine).

Tous les antipsychotiques sont d'efficacité équivalente, seuls changent les effets secondaires. Seule la clozapine semble avoir une efficacité supérieure. Elle est recommandée en cas d'échec de deux traitements neuroleptiques bien conduits.

À court terme (1-12 mois), les neuroleptiques sont efficaces pour réduire les symptômes de la schizophrénie chez 70 % des patients environ : les 30 % restants ne répondent pas ou peu aux neuroleptiques[31].

À moyen terme (12-24 mois), l'efficacité des neuroleptiques diminue à cause de l'accoutumance. Selon certaines études, les neuroleptiques restent efficaces à moyen terme[32] - [33] , selon d'autres, le taux de rechute des patients dans la psychose est plus élevé avec les neuroleptiques[34] - [35] - [36] - [37].

À long terme (au-delà de 2 ans) peu d’études ont été réalisées. La première étude (non-randomisée) montre un taux de rétablissement nettement supérieur chez les patients ayant arrêté les neuroleptiques par rapport à ceux ayant continué (40 % vs 12,5 % après 7 ans et demi, 40 % vs 5 % après 15 ans)[38] - [39]. La deuxième étude (randomisée) montre un taux de rétablissement sensiblement supérieur chez les patients ayant suivi un protocole de sevrage progressif par rapport à ceux ayant poursuivi le traitement en continu (40 % vs 18 % après 7 ans)[40].

En 2015, une revue systématique de la littérature scientifique arrive à la conclusion qu'il n'existe pas de preuve d'efficacité des neuroleptiques au-delà de deux ans, par rapport à l'absence de traitement, mais pas de preuve d'aggravation du pronostic non plus[41].

Les neuroleptiques produisent une grande variété de troubles sévères et fréquents[42]. Ces effets dépendent de la sensibilité de la personne et s'atténuent parfois avec le temps, sinon par la prise de médicaments complémentaires.

• Un risque particulièrement grave mais rare de tout neuroleptique notamment est l'apparition d'un syndrome malin des neuroleptiques qui peut engager le pronostic vital. Au vu d'un taux sous-évalué de 1 %, Maxmen et Ward (1995, p. 33) estiment que 1 000 à 4 000 morts aux États-Unis résultent chaque année du syndrome malin des neuroleptiques[42]. La fréquence de ce syndrome est difficile à déterminer précisément car aucune étude détaillée n'a été entreprise. A minima, des coups de chaleur et une catalepsie sont plus fréquents sous neuroleptiques[43].
• L'akathisie
  Une autre variante de dyskinésie tardive (TD) est l'akathisie tardive. L'individu est virtuellement torturé de l'intérieur, dans son corps, par une sensation d'irritabilité, souvent au point de souffrir constamment[42]. Elle se traite par la prescription d'une benzodiazépine ou/et d'un bêta-bloquant ou/et bipéridène[44].
• spasmes musculaires (dystonies)[42]. Elle se traite par la prescription d'une bipéridène[44].
• certains symptômes moteurs de type parkinsonien (troubles de coordination, tremblements, mouvements involontaires du visage). Elle se traite par la prescription d'une bipéridène[44].
• Les neuroleptiques pourraient engendrer une diminution de la taille du cerveau s'ils sont pris longtemps[45] - [46], affectant irrémédiablement les capacités cognitives des patients[47] et la mémoire.

• une hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, constipation, rétention d'urine (affection prostatique).

• L'effet indésirable reconnu des neuroleptiques atypiques (olanzapine, clozapine) est l'apparition d'un syndrome métabolique (prise de poids, hypertension artérielle, diabète (qui bien évidemment est permanent, même après cessation du traitement), hypercholestérolémie)[48].
• Rares : colites ischémiques (surtout les phénothiazines, mais aussi le clozapine, l'olanzapine, la rispéridone)[49]. La prescription des neuroleptiques est formellement contre-indiquée chez les enfants.
• impuissance sexuelle (particuliérement pour le rispéridone et le palipéridone)
• Hyperprolactinémie pouvant conduire, lors d'un traitement prolongé, à une aménorrhée, une gynécomastie, ou une galactorrhée.
• réduction de la sécrétion des gonadotrophines[50].

Les antipsychotiques engendrent souvent un ralentissement cognitif (troubles cognitifs, lenteur idéative...). Ils peuvent favoriser une dépression, une anhédonie (incapacité à éprouver du plaisir), notamment les neuroleptiques typiques. Les neuroleptiques peuvent engendrer une désinhibition (aripiprazole ; dans une moindre mesure, olanzapine[51]). Certains patients rapportent que l'effet de ces médicaments est désagréable. Les neuroleptiques peuvent induire des dysfonctionnements familiaux graves : le patient néglige les soins affectifs et éducationnels envers sa parentèle, travaille avec difficulté. Sous neuroleptiques, les facettes de sa personnalité peuvent être modifiées (exemple, le patient peut être avare sous neuroleptiques et dépensier naturellement). Enfin, notons que les neuroleptiques peuvent avoir des effets paradoxaux (psychose de rebond)[52].

• Arythmie cardiaque (risque de torsades de pointe) surtout en cas d'hypokaliémie[42]
• Photosensibilisation, notamment avec la cyamémazine
• L'agranulocytose, possiblement mortelle mais peu fréquente avec la clozapine.

Les neuroleptiques de première génération et neuroleptiques atypiques sont associés avec une importante augmentation de la mortalité. L'étude DART-AD sur des patients atteints d'Alzheimer a montré qu'après trois ans 30 % des patients sous neuroleptiques sont encore en vie contre 59 % pour les patients sous placebo[53]. Cette augmentation est aussi rencontrée dans les traitements de démence[54] et de schizophrénie[55] - [56]. Elle est moins importante pour les neuroleptiques atypiques[57] - [58]. Les deux causes principales de mortalité sont la mort subite dont le risque s'estompe à l'arrêt du traitement[59] et l'infection due à la suppression de la moelle osseuse avec compromission du système immunitaire. Le D^r David Healy, expert psychopharmacologiste, a fait remarquer que le taux de suicide, de mort et de tentatives de suicide liées au Zyprexa ayant eu lieu pendant les essais cliniques de pré-commercialisation a été « plus élevé que tout autre médicament psychotrope dans l'histoire »[60].

Les neuroleptiques, typiques ou atypiques, ont été fréquemment employés de manière empirique, hors AMM - sans que l’efficacité ou la sécurité aient été formellement évaluées -, pour calmer l’agitation, chez les patients déments agités. Or la prescription hors AMM expose à un risque accru d'effets secondaires : ce n’est par exemple que récemment, notamment avec le développement de la rispéridone et l’arrivée des neuroleptiques atypiques que les études contrôlées à large échelle ont souligné l’augmentation de mortalité par les neuroleptiques dans cette population[61]. Les effets secondaires sont ressentis de la même façon par les malades que par les personnes saines. Les opposants placés en psychiatrie en URSS dans les années 1970 ont su décrire leur supplice qui est le même que celui des malades[62]. Les effets secondaires ont pu occulter la guérison par leurs symptômes.

Comme l'alcool, l'arrêt brutal des neuroleptiques peut provoquer des hallucinations et des bouffées délirantes, jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement. Ces effets secondaires ont longtemps été confondus avec une rechute dans la maladie, jusqu'à ce qu'il soit prouvé qu'un sevrage progressif réduisait drastiquement le taux de réadmission des schizophrènes dans les hôpitaux psychiatriques[63].

Face à la question du sevrage, le British National Formulary, équivalent britannique de l'ordre des médecins, a recommandé à ses membres qu'en cas de sevrage, celui-ci soit effectué progressivement, notamment afin d'éviter des symptômes de sevrage comme l'insomnie, les nausées, l'angoisse et ce qui est nommé dans la littérature médicale anglophone, le “withdrawal psychosis” (psychose de sevrage) ou supersensitivity psychosis (psychose d'hypersensibilité[64]), attribués à une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux de dopamine, due au blocage antérieur de ces récepteurs par les neuroleptiques. Le British National Formulary recommande donc un sevrage progressif, même pour passer d'un traitement neuroleptique à un autre[65].

Cette psychose liée au sevrage a été évoquée essentiellement par des auteurs anglophones, mais quelques auteurs francophones l'évoquent, tout en réaffirmant la nécessité de ces traitements[66]. Le psychiatre américain Peter Breggin a publié un guide[67] afin de permettre aux patients d'arrêter leur chimiothérapie psychiatrique à long terme (souvent prescrite à vie). En Suisse, l'association «Pro Mente Sana» publie également une brochure[68] à cette fin.

Bien que l'apport de ces traitements ne soit pas remis en cause par le corps médical, en Grande-Bretagne, certains professionnels recommandent une approche basée sur la réduction des risques, similaire à celles utilisées pour aider les personnes usagères de drogues, afin d'accompagner les personnes souhaitant arrêter de toute façon leur traitement, avec comme objectif celui de diminuer la brutalité du sevrage, y compris en termes psychologiques et neurologiques[69].

Une étude a été réalisée en France afin d'identifier les doses moyennes prescrites des principaux antipsychotiques afin de comparer les posologies à celles recommandées, ainsi que d'identifier les facteurs associés à la prescription de doses élevées d'antipsychotiques. Celle-ci est longitudinale et multicentrique sur une cohorte de 1747 patients recevant un traitement antipsychotique entre 2006 et 2009. Les résultats montrent que la dose moyenne d'antipsychotiques était de 1,9 DDD équivalent. Trois types de facteurs étaient associés à la prescription d'une forte dose : sociodémographiques, la sévérité de la maladie et la co-prescription de psychotropes. L'étude conclut sur le fait que la dose moyenne prescrite d'antipsychotiques était supérieure aux posologies préconisées par l'ensemble des recommandations et qu'en France, la prescription de doses élevées est pratique courante dans la prise en charge de la schizophrénie mais n'est pas garante d'une meilleure efficacité, et augmentent les risques d'effets secondaires possiblement mortels[70].

• Jean-Noël Missa: Naissance de la psychiatrie biologique, PUF, 2006, (ISBN 2-13-055114-9)
• Jean-Pierre Olié, Daniel Ginestet, G. Jollès, Henri Lôo (sous la dir. de), Histoire d'une découverte en psychiatrie. 40 ans de chimiothérapie neuroleptique, Doin, 1992
• Peter.R.Breggin et David Cohen, M.D et PhD de Psychiatrie, Your drug may be your problem. Comment et pourquoi arrêter les drogues psychiatriques., Da Capo Press, juillet 2000
• David Cohen (PhD), Suzanne Cailloux-Cohen, AGIDD-SMQ, Guide critique des médicaments de l'âme, Les éditions de L'Homme, 1996.
• Blog d'un chercheur sur les neuroleptiques
• Psychopharmacologie essentielle : bases neuroscientifiques et applications pratiques, Stahl

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• Antipsychotiques - Neuroleptiques. Cours de pharmacologie, DCEM1, Hôpital de la Pitié Salpêtrière.
• (en) Five things physicians and patients should question, American Psychiatric Association.
• (en) Dopamine and antipsychotic drug action revisited Jones, H. M., & Pilowsky, L. S. (2002). British Journal of Psychiatry, 181, 271-275.

Histoire des neuroleptiques

• Les neuroleptiques. Chronologie d'une découverte. Site "Histoire de la psychiatrie en France"
• Robert Whitaker (2003) L’affaire des médicaments neuroleptiques : 50 ans d’observations à faire plus de mal que de bien. Medical Hypotheses (2004) 62, 5–13. (Robert Whitaker est un historien des sciences faisant partie du mouvement antipsychiatrique)