Aripiprazole

Les effets secondaires du système nerveux comportent l’agitation (25 %), l'anxiété (20 à 25 %), l’insomnie (20 à 24 %), l'akathisie (10 à 15 %, et dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant 25 %[13] - [14]), des étourdissements (11 %), une somnolence (11 à 12 %), la sédation (7 %), l’apparition d’un syndrome extrapyramidal (6 %), des tremblements (3 à 9 %), de la nervosité (5 %), une augmentation de la salivation (3 %), de la confusion et une démarche anormale, des troubles de la concentration, une dystonie (trouble moteur), de la vasodilatation.

Les troubles moins fréquents suivants ont été rapportés : paresthésie, impuissance, tremblement des extrémités, hypoesthésie, vertiges, stupeur, la bradykinésie, apathie, diminution de la libido, hypersomnie, dyskinésie, l'ataxie, accident vasculaire cérébral, hypokinésie, dépersonnalisation, troubles de la mémoire, délire, dysarthrie, la dyskinésie tardive, akathisie tardive, l'amnésie, l'hyperactivité, augmentation de la libido, myoclonies, syndrome des jambes sans repos, neuropathie, dysphorie, hyperkinésie, ischémie cérébrale, l'augmentation des réflexes, akinésie, diminution de la conscience, hyperesthésie, ralentissement de la pensée (baisses cognitives), syndrome du lapin[28].

Plus rarement, émoussement affectif, euphorie, défauts de coordination, une hypotonie, syndrome buccoglossal, diminution des réflexes et hémorragies intracrâniennes. Des convulsions ont été rapportées chez moins de 0,1 à 0,3 % des patients. Des crises de grand mal (épilepsie) ont été aussi rapportées depuis la commercialisation.

La dyskinésie tardive peut être plus fréquente chez les personnes âgées, surtout les femmes âgées, recevant des antipsychotiques tels l'aripiprazole. L'étiologie exacte du développement de la dyskinésie tardive secondaire à un traitement par antipsychotique est inconnue. Cependant, la recherche a suggéré que le risque de dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle sera irréversible sont fortement corrélés à la durée totale du traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés au patient. Si un patient recevant un traitement par aripiprazole montre des signes et / ou des symptômes de dyskinésie tardive, l’arrêt du traitement doit être envisagé, mais cela peut ne pas être une option cliniquement réalisable pour tous les patients.

Le fabricant signale que les patients âgés (moyenne = 84 ans) inscrits dans des études contrôlées par placebo portant sur l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement de la psychose liée de la démence ont montré une incidence accrue d'effets indésirables vasculaires cérébraux, par exemple, accidents vasculaires cérébraux et crises d'ischémie transitoire menant parfois au décès. L'incidence de ces effets peuvent être liés à la dose.

Une relation dose-réponse peut exister entre l'aripiprazole et la somnolence (placebo, 7,7 %, 15 mg, 8,7 %, 20 mg, 7,5 %, 30 mg, 15,3 %).

Une aggravation possible d’agitation préexistante à la suite de l'instauration du traitement par aripiprazole a été signalée.

Deux cas de dystonie aiguë induit par l'aripiprazole ont été rapportés. Dans un cas, les symptômes ont disparu après un traitement avec trihexyphénidyle et dans l'autre cas après l'arrêt de l'aripiprazole. Les symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées de groupes de muscle, peuvent se produire dans les individus susceptibles pendant les quelques premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant quelquefois à la contraction de la gorge, difficulté à avaler, une difficulté respiratoire et / ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande sévérité à de plus fortes doses de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les mâles et les groupes d'âge plus jeunes.

Au moins deux cas de convulsions provoquées par l'aripiprazole ont été rapportés.

Des cas de jeu pathologique ont aussi été rapportés comme mentionné dans la notice enregistrée auprès de l'Union Européenne[13].

Les effets secondaires gastro-intestinaux ont inclus des nausées (14 à 16 %), dyspepsie (15 %), constipation (10 à 13 %), les vomissements (11 à 12 %), sécheresse buccale (5 %), douleurs abdominales (3 %), et l'hypersécrétion salivaire (2 %).

Moins fréquemment apparaît une augmentation de l'appétit, une dysphagie, une gastro-entérite, la flatulence, les caries dentaires, la gastrite, hémorragie gastro-intestinale, les hémorroïdes, le reflux gastro-œsophagien, des abcès parodontaux, une incontinence fécale, des hémorragies rectales, stomatite, colite, œdème de la langue, cholécystite, ulcère de la bouche, candidose buccale, éructation gingivite, impaction fécale, selles molles, une distension abdominale, selles sanglantes, des douleurs gingivales, des douleurs abdominales basses, douleur buccale, des nausées, fécalome, fracture des dents, les lèvres sèches et lithiase biliaire.

Plus rarement les symptômes suivants ont été rapportés : œsophagite, hématémèse, obstruction intestinale, ulcère gastro-duodénal, glossite, méléna, ulcère duodénal, chéilite, douleurs abdominales, lèvres gercées, parodontite, aptyalisme, douleurs gastro-intestinales, hypoesthésie orale, hernie inguinale, hyperchlorhydrie, syndrome du côlon irritable, saignements gingivaux, glossodynie et pancréatite.

Les effets secondaires dermatologiques ont souvent inclus : des ulcères de la peau, la transpiration, et la peau sèche.

Moins fréquemment : prurit, rash vésiculobulleux, acné, eczéma, décoloration de la peau, alopécie, séborrhée, cellulite, onychomycose, et psoriasis.

Plus rarement : éruption maculo-papuleuse, dermatite exfoliative, folliculite, éruption pustuleuse, et urticaire.

Les données collectives recueillies auprès de 17 études cliniques contrôlées versus placebo (n = 5 106) impliquant l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole, pour le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence ont montré un risque de mort 1,6 à 1,7 fois plus important chez le patient traité que chez le patient sous placebo. La durée moyenne pour les essais était de 10 semaines, la cause du décès dans la majorité des cas, mais pas tous, a été signalé comme cardiovasculaire. L'aripiprazole n'est pas approuvé par la FDA pour utilisation dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Un risque accru de mortalité, peut-être due à une infection comme la pneumonie, a été rapporté avec l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Les effets indésirables respiratoires ont souvent inclus bronchite (6 %), pharyngite (4 %), rhinite (4 %), toux (3 %), sinusite, dyspnée, pneumonie et l'asthme.

Moins fréquemment : saignements de nez, hoquet, laryngite, et la pneumonie d'inhalation.

Plus rarement : l'œdème pulmonaire, augmentation des expectorations, l'embolie pulmonaire, l'hypoxie, insuffisance respiratoire, apnée, voies nasales sèches et hémoptysie.

Les effets secondaires musculosquelettiques ont souvent inclus arthralgies (5 %), myalgies (4 %), douleurs dans les extrémités (4 %), et les crampes musculaires.

Moins fréquemment : myasthénie, arthrose, douleurs osseuses, arthrite, faiblesse musculaire, spasmes, les bursites et la myopathie.

Plus rarement : la polyarthrite rhumatoïde, une rhabdomyolyse, une tendinite, une ténosynovite.

Les effets indésirables oculaires ont souvent inclus vision floue (3 %) et conjonctivite.

Moins fréquemment : la sécheresse oculaire, douleur oculaire, la cataracte, la blépharite, une rougeur des yeux, une irritation des yeux, du blépharospasme, des troubles visuels, un écoulement oculaire, un larmoiement accru, et des hémorragies oculaires.

Plus rarement : diplopie, fréquents clignements, un ptosis, une amblyopie, photophobie, trouble de la fonction des paupières, œdème de la paupière.

Rarement des cas de réaction anaphylactique, œdème de Quincke, laryngospasme, spasmes oropharyngés, prurit et urticaire ont été rapportés.

L'aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique.

Un risque accru de mortalité, probablement en raison de l'insuffisance cardiaque ou mort subite, a été rapporté avec l'utilisation de l'aripiprazole dans le traitement des troubles du comportement chez les patients âgés atteints de démence.

Un cas de bloc de branche droit incomplet dose-dépendante a été rapporté à la suite de l'utilisation de l'aripiprazole. Les résultats de l’électrocardiogramme sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement. Un cas de crise hypertensive avec tachycardie s’est confirmé lors de la reprise du traitement.

Les effets fréquents ont inclus : hypertension (2 %), hypotension, bradycardie, et les deux ventriculaires et la tachycardie supraventriculaire.

Moins fréquemment : palpitation, hémorragie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, la fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, extrasystoles, ischémie myocardique, thrombose veineuse profonde, l'angine de poitrine, pâleur, arrêt cardio-respiratoire, cyanose, et phlébite.

Plus rarement : bloc de branche, flutter auriculaire, malaise vagal, cardiomégalie, cardiomyopathie, une thrombophlébite et l'insuffisance cardio-pulmonaire.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent une faible numération préexistante blanc de globules (WBC) et une histoire de leucopénie/neutropénie induite par le médicament. Les patients ayant des antécédents de WBC bas cliniquement significative ou une leucopénie/neutropénie induite par le médicament devraient avoir leur numération globulaire complète (CBC) contrôlée fréquemment pendant quelques premiers mois de thérapie et la cessation de l'aripiprazole doit être considérée au premier signe d'un déclin clinique significatif dans leur WBC, faute d'autres facteurs étiologiques.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative devraient être soigneusement contrôlés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou des signes se produisent. Les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles inférieur à ¹⁰⁰⁰⁄_mm³) devraient arrêter l'aripiprazole et faire suivre leur WBC jusqu'à la récupération.

Les effets indésirables hématologiques ont souvent inclus : ecchymoses et anémie.

Mons fréquemment : hypochrome, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie et une anémie macrocytaire.

Plus rarement : thrombocytémie, thrombopénie, purpura thrombopénique idiopathique, et pétéchies.

Dans l'essai clinique et/ou l'expérience post-commercialisation, les événements de leucopénie/neutropénie ont été rattachés aux agents antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. Des cas d'agranulocytose ont également été signalés.

Les effets secondaires sur le métabolisme ont souvent inclus : la perte ou la prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase et la déshydratation. Dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant à une thérapie antidépressive, la prise de poids se concrétise chez environ 30 % des patients[13] - [14].

Moins fréquemment : œdème, l'hyperglycémie, l'hypercholestérolémie, l'hypokaliémie, diabète, hypoglycémie, l'hyperlipémie, l'augmentation de SGPT, la soif, augmentation de l'urée, hyponatrémie, élévation des ALAT, élévation de la créatinine, une cyanose, augmentation des phosphatases alcalines, bilirubinémie, l'anémie ferriprive, hyperkaliémie, hyperuricémie, et l'obésité.

Plus rarement : augmentation de lactate déshydrogénase, une hypernatrémie, la goutte et la réaction hypoglycémique.

Les cas extrêmes de l'hyperglycémie associés à l'acidocétose, coma hyperosmolaire ou décès ont été rapportés chez des patients traités avec des antipsychotiques atypiques. Il y a eu quelques rapports d'hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole.

Bien que rare, l'hyponatrémie induite par l'aripiprazole a été rapportée. Dans ce cas, celle-ci s’est développée deux jours après le début du traitement à 10 mg par jour et s’est résolue une semaine après l'arrêt du traitement.

Les effets secondaires psychiatriques ont souvent inclus : dépression, réaction schizophrénique, hallucinations, hostilité, réaction paranoïaque, pensées suicidaires, réaction maniaque, délire et rêves anormaux.

Moins fréquemment : labilité émotionnelle, attaque de panique, la réaction maniaco-dépressive, et l'hallucination visuelle.

Plus rarement : pensée obsessionnelle et la déréalisation.

En outre, au moins un cas d’aggravation de psychose a été associé à l'aripiprazole.

Une aggravation possible d’un trouble schizo-affectif préexistant avec l'instauration du traitement aripiprazole a été signalée.

Deux cas de psychose et d'apparition de manie ont été rapportés chez des patients bipolaires. Les symptômes ont disparu chez les deux patients à la suite de l’arrêt du traitement.

Les effets secondaires génito-urinaires ont souvent inclus : vaginite (6 %), infection des voies urinaires (5 %), l'incontinence urinaire et l'impuissance[29].

Moins fréquemment : pollakiurie, leucorrhées, la rétention urinaire, la cystite, hématurie, la dysurie, l'aménorrhée, hémorragie vaginale, éjaculation anormale, insuffisance rénale, candidose vaginale, l'urgence urinaire, la gynécomastie, calculs rénaux, albuminurie, douleurs mammaires, infection vaginale, mycose vaginale, pyélonéphrite, et la combustion urinaire.

Plus rarement : nycturie, polyurie, ménorragies, anorgasmie, glycosurie, cervicite, l'hémorragie de l'utérus, la lactation, lithiase urinaire, et priapisme.

Un cas de priapisme récurrent lié à l'utilisation de l'aripiprazole a été signalé. Dans ce cas, le premier épisode de priapisme a eu lieu quelques heures après la première dose d'aripiprazole et a perduré sur une période de 7 jours, même si aucune dose supplémentaire d’aripiprazole n’a été prise. Les auteurs suggèrent que la récurrence de priapisme plus d'une semaine peut s'expliquer par la longue demi-vie de l'aripiprazole.

Rarement, des effets secondaires hépatiques tels hépatite, hépatomégalie, cholécystite, lithiase biliaire, jaunisse ont été rapportés.

Rarement, les effets secondaires endocriniens suivant sont apparus : hypothyroïdie, goitre, hyperthyroïdie, l'hyperparathyroïdie.

Plusieurs cas de syndrome malin des neuroleptiques aripiprazole-associé (SMN) ont été rapportés. Il convient de noter que le SMN, qui est généralement caractérisé par une rigidité musculaire, une dysphagie, des tremblements, fièvre, sueurs, anxiété, tachycardie, hypertension artérielle labile, et la conscience altéréé, peut se présenter d'une manière atypique par l'aripiprazole (c. apparition retardée ou tardive de typiques symptômes tels que hyperthermie). On a identifié qu'un facteur de risque pour le développement de SMN est la période pendant le passage d'un traitement antipsychotique à un autre.

D'autres effets secondaires ont souvent inclus des maux de tête (31 à 32 %), asthénie (7 à 8 %), blessure accidentelle (5 à 6 %), la fatigue (6 %), la douleur (3 %), fièvre (2 %), œdème périphérique (2 %), le syndrome de la grippe, des douleurs thoraciques, des douleurs au cou, la douleur pelvienne, et la rigidité dans le cou et/ou des extrémités. Peu fréquemment : œdème du visage, tentatives de suicide, malaise, frissons, photosensibilité, la rigidité du bras, douleur à la mâchoire, des ballonnements, sensation d'oppression (abdomen, le dos, les extrémités, la tête, la mâchoire, le cou et la langue), distension abdominale, gêne respiratoire, maux de gorge, des douleurs d'oreille, acouphène, otite moyenne, altération du goût, de la fièvre, troubles de la marche, l'œdème, la détérioration générale de la santé physique, sensation de nervosité, diminution de la mobilité, de la soif, sensation de froid, des difficultés à marcher, des douleurs faciales, de la lenteur, et la surdité. Plus rarement : candidose, la lourdeur de tête, sensation de gorge serrée, le syndrome de Mendelson, coup de chaleur, l'otite externe, des vertiges, une inflammation localisée, un gonflement, une énergie accrue, abasia, xerosis, hyperthermie, hypothermie, choc septique, l'appendicite, et le syndrome malin des neuroleptiques.

L’aripiprazole agit comme un antagoniste/agoniste inverse (sauf si explicitement spécifié) des récepteurs et transporteurs suivants[42] - [43] - [44] - [45] - [46] - [47] - [48] - [49] :

• récepteur 5-HT_1A (K_i = 5.6 nM) (agoniste partiel) ;
• récepteur 5-HT_1B (K_i = 832 nM) ;
• récepteur 5-HT_1D (K_i = 65.5 nM) ;
• récepteur 5-HT_2A (K_i = 8.7 nM) ;
• récepteur 5-HT_2B (K_i = 0.36 nM) ;
• récepteur 5-HT_2C (K_i = 22.4 nM) (agoniste partiel) ;
• récepteur 5-HT₃ (K_i = 628 nM) ;
• récepteur 5-HT_5A (K_i = 1240 nM) ;
• récepteur 5-HT₆ (K_i = 642 nM) ;
• récepteur 5-HT₇ (K_i = 10 nM) (faible agoniste partiel) ;
• récepteur D₁ (K_i = 1170 nM) ;
• récepteur D₂ (K_i = 1.6 nM) (agoniste partiel ) ;
• récepteur D₃ (K_i = 5.4 nM) (agoniste partiel) ;
• récepteur D₄ (K_i = 514 nM) (agoniste partiel) ;
• récepteur D₅ (K_i = 2130 nM) ;
• récepteur α_1A-adrénergique (K_i = 25.9 nM) ;
• récepteur α_1B-adrénergique (K_i = 34.4 nM) ;
• récepteur α_2A-adrénergique (K_i= 74.1 nM) ;
• récepteur α_2B-adrénergique (K_i= 102 nM) ;
• récepteur α_2C-adrénergique (K_i= 37.6 nM) ;
• récepteur β₁-adrénergique (K_i = 141 nM) ;
• récepteur β₂-adrénergique (K_i = 163 nM) ;
• récepteur H₁ (K_i = 27.9 nM) ;
• récepteur M₁ (K_i = 6780 nM) ;
• récepteur M₂ (K_i = 3510 nM) ;
• récepteur M₃ (K_i = 4680 nM) ;
• récepteur M₄ (K_i = 1520 nM) ;
• récepteur M₅ (K_i = 2330 nM) ;
• SERT (transporteur de la sérotonine) (K_i = 1080 nM) ;
• NET (transporteur de la noradrénaline (K_i = 2090 nM) ;
• DAT (transporteur de la dopamine) (K_i = 3220 nM).

Le mécanisme d’action de l’aripiprazole est différent des autres antipsychotiques atypiques ( clozapine, olanzapine, quétiapine, ziprasidone, et risperidone). Plutôt que d’agir en antagoniste sur le récepteur D₂, il agit dessus en tant qu’agoniste partiel[50] - [51]. L'aripiprazole est également un agoniste partiel des récepteurs 5-HT_1A, et comme les autres antipsychotiques atypiques, il affiche un profil d'antagoniste du récepteur 5-HT_2A[52] - [53].

Il a également un effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT₇ et agit comme un agoniste partiel au niveau des récepteurs 5-HT_2C, avec une grande affinité. La dernière action peut expliquer le gain de poids et les troubles sexuels observés durant la thérapie[54]. L’aripiprazole a aussi une affinité modérée pour les récepteurs histaminiques, α-adrénergiques, et D₄ ainsi que sur les transporteurs de la sérotonine. Il n’a pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques[43].

Les niveaux d’occupation sur les récepteurs D₂ et D₃ sont hauts, allant de ~71 % à 2 mg/jour à 85% pour 10 mg et jusqu’à ~96 % à 40 mg/jour[55] - [56]. La plupart des antipsychotiques se lient en général dans le striatum mais il semble que l’aripiprazole soit moins sélectif sur ce point, avec des taux élevés partout dans le cerveau[57]. Récemment, il a été démontré que chez les souris déficientes en récepteurs 5-HT₇, l'aripiprazole ne réduit pas le temps d'immobilité lors du test de la nage forcée, mais qu’en fait, il augmente[58] - [59]. Le rôle joué par cet effet antagoniste sur le 5-HT₇ semble lié aux effets antidépresseurs de l'aripiprazole, à l'instar de l'amisulpride[58] - [59] - [60].