Cytochrome CYP2D6

Ces enzymes sont majoritairement localisées, chez l'être humain, dans le foie et dans le tractus digestif[1].

Sa biogénèse est réalisée par les mitochondries et le réticulum endoplasmique, notamment au niveau des hépatocytes[2].

Comme tous les cytochromes P450, le CYP2D6 a l'Hème comme cofacteur, et participe à la transformation de nombreux substrats. Ces substrats sont généralement identifiés in vitro, par différentes méthodes de test des affinités entre ligand et récepteurs.

La réaction la plus courante catalysée par les cytochromes CYP2D6, et plus généralement les cytochromes P450 correspond à une activité de monooxygénase, c'est-à-dire à l'insertion d'un atome d'oxygène sur une position aliphatique d'un substrat organique tandis que l'autre atome d'oxygène du dioxygène O₂ est réduit en eau H₂O :

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺[3].

Répartition des molécules exogènes (xénobiotiques) métabolisés par les différents P450, le CYP2D6 est en rouge bordeaux

Cette famille d'enzyme est une des plus importantes , du point de vue du nombre de substrats métabolisés, et de l'importance de ces derniers en médecine.

Le CYP2D6 oxyde parmi les molécules les plus cruciales de la pharmacopée occidentale.

Liste de substrats "cliniquement significatifs" (liste non exhaustive)[4]:

β-bloquants :

• carvedilol
• propafenone
• timolol

Opioïdes/Opiacés :

• Codéine (transformée en morphine)
• Dihydrocodéine (transformée en dihydromorphine)
• Oxycodone (OxyContin)
• Dextromethorphane
• Tramadol

Antidépresseurs :

• Fluoxétine (Prozac)
• Imipramine
• Duloxétine
• Paroxétine (Deroxat)

Il existe plus de 40 polymorphismes génétiques du CYP2D6[5].

La conséquence est importante : chez l'homme, environ 10 % de la population présente un cytochrome CYP2D6 à activité lente voire très lente[6], ce sont des métaboliseurs lents (ML) , et les drogues et médicaments métabolisés par ces enzymes le sont faiblement. Cela provoque des risques de surdosages , mais peut générer des effets secondaires graves : en effet, les CYP2D6 ont un rôle de détoxification.

L'excès inverse existe également, environ 1 % des sujets caucasiens et 3 % des sujets africains sont des métaboliseurs ultra-rapides (MUR) , cela fait courir le risque de sous dosage, notamment en médecine de ville , ou la détection de ces polymorphisme est moins effective qu'en pratique hospitalière. Les opiacés de palier I et II sont concernés, et sont des médicaments de prescription courante.

Les effecteur (en) (ou ligand effecteur) sont des petites molécules de ligand qui se fixent sur une protéine, régulant son activité en l'activant (par exemple activateur allostérique) ou l'inhibant (par exemple inhibiteur allostérique)[7].

Parmi les inhibiteurs du CYP2D6, on peut citer la fluoxétine (inhibiteur puissant)[8] ou les progestatifs. La codéine est également un inhibiteur du CYP2D6, freinant d'elle-même sa propre transformation en morphine[9]

En cas de prise d'un inhibiteur en même temps qu'un médicament métabolisé par le CYP2D6, sa concentration plasmatique sera augmentée. Cependant, s'il s'agit d'un médicament qui agit par l'intermédiaire d'un métabolite actif, comme la codéine ou le tramadol, l'effet thérapeutique en sera diminué.