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LogP

Le LogP, aussi appelé Log Kow, est une mesure de la solubilité différentielle de composés chimiques dans deux solvants (coefficient de partage octanol/eau).

Le LogP est égal au logarithme du rapport des concentrations de la substance étudiée dans l'octanol et dans l'eau. LogP = Log(Coct/Ceau). Cette valeur permet d'appréhender le caractère hydrophile ou hydrophobe (lipophile) d'une molécule. En effet, si le LogP est positif et très élevé, cela exprime le fait que la molécule considérée est bien plus soluble dans l'octanol que dans l'eau, ce qui reflète son caractère lipophile, et inversement, si le Log P est négatif cela signifie que la molécule considérée est hydrophile. Un LogP nul signifie que la molécule est aussi soluble dans un solvant que dans l'autre. Le LogD est une mesure plus raffinée du LogP tenant compte de la modification de celui-ci en fonction du pH de la phase aqueuse et du pKa du composé étudié.

Applications

Le logP rend compte de la tendance d’une molécule à s’accumuler dans les membranes biologiques des organismes vivants. S'il est élevé, le risque de bioaccumulation est important. Ainsi il est utilisé aussi en écotoxicologie.

Absorption des médicaments

Le logP d'un composé (typiquement un médicament) a longtemps été utilisé pour en prédire l'absorption et notamment le passage de la barrière hémato-encéphalique . Toutefois, cette pratique est remise en cause, les résultats étant peu précis et donnant lieu à de nombreux faux positifs[1]

Pouvoir anesthésiant

La théorie de Meyer-Overton qui date du début du XXe siècle de l'anesthésie générale observe une corrélation positive entre l'effet anesthésique d'une molécule et son coefficient de partage, qui était alors huile d'olive/eau.

Estimation du LogP

Choix du solvant

Bien que la mesure se fasse le plus fréquemment entre l'octanol et l'eau, d'autres solvants tels que le chloroforme, l'hexane ou le diperlargonate de propylène glycol sont également utilisés. La différence de LogP entre deux solvants comme l'octanol et l'hexane permet par exemple d'isoler la contribution des liaisons hydrogène du composé étudié.

Méthode du flacon agité

La plus classique et la plus fiable des méthodes de détermination du LogP est la méthode dite du "flacon agité".

Cette méthode consiste à mélanger une quantité connue de soluté dans un volume connu d'octanol et d'eau, puis de mesurer la distribution du soluté dans chaque solvant. La méthode la plus courante pour mesurer cette distribution est la spectroscopie UV/Visible.

Cette méthode comporte des avantages :

  • MĂ©thode la plus prĂ©cise
  • PrĂ©cise pour la plus large gamme de solutĂ©s (neutres comme chargĂ©s)
  • La structure chimique n'a pas besoin d'ĂŞtre connue avant de procĂ©der.

et des inconvénients :

  • Le temps nĂ©cessaire (30 minutes par Ă©chantillon)
  • L'octanol et l'eau doivent ĂŞtre prĂ©-mĂ©langĂ©s et Ă©quilibrĂ©s (cela prend au moins 24 heures)
  • Il faut attendre la solubilisation complète
  • Le rapport concentration/rĂ©ponse UV/visible doit ĂŞtre linĂ©aire dans la gamme de concentrations du solutĂ© (Loi de Beer-Lambert)

DĂ©termination par HPLC

Une méthode plus rapide de détermination du LogP utilise la chromatographie liquide haute performance (HPLC).

Le LogP d'un soluté peut être déterminé par corrélation entre son temps de rétention et celui de composés similaires avec un LogP connu.

Cette méthode a l'avantage d'être rapide (5 à 20 minutes par échantillon), mais présente certains inconvénients :

  • La structure chimique du solutĂ© doit ĂŞtre connue avant de procĂ©der
  • Puisque le LogP est habituellement dĂ©terminĂ© par rĂ©gression linĂ©aire, on doit connaĂ®tre le LogP de plusieurs composĂ©s de structure similaire.
  • Des classes de composĂ©s chimiques diffĂ©rentes ont des coefficients de corrĂ©lation diffĂ©rents, la comparaison entre les classes n'est pas valable.

Prédiction

Des programmes de simulation de LogP existent. Ils fonctionnent selon des modes différents.

  • La mĂ©thode des fragments
    • Il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que le LogP d'un composĂ© est plus ou moins Ă©gal Ă  la somme des LogP de ses fragments.
    • Les LogP fragmentaires ont Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©es statistiquement. Cette mĂ©thode donne des rĂ©sultats mitigĂ©s et ne dĂ©passe pas une prĂ©cision de ± 0,1.
  • RĂ©seau de neurones
    • Les rĂ©seaux de neurones sont habituellement très bons pour calculer des LogP lorsqu'on les a entraĂ®nĂ©s avec des composĂ©s de structure similaire et de LogP connu.
  • Autres mĂ©thodes
    • La plupart des programmes utilisent une combinaison des deux mĂ©thodes dĂ©crites ci-dessus.
    • D'autres utilisent les cartes de Kohonen.

Références

  1. Nucl Med Biol . 2017 Jul;50:1-10. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2017.03.003. Epub 2017 Mar 21.

Voir aussi

Liens externes

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