Quinine

Les quinquinas sont des arbres de la Cordillère des Andes poussant en haute altitude. Ils font partie du genre Cinchona parmi lequel seuls le quinquina rouge et le quinquina jaune ont des propriétés antipaludiques ; le quinquina gris, paradoxalement appelé Cinchona officinalis voire tout simplement quinquina, est dénué de ces propriétés. L'écorce de quinquina était connue, et ce dès le XVII^e siècle, pour guérir la fièvre tierce. Conseillé par des indigènes, le frère jésuite Agostino Salombrini introduit la plante dans son jardin médicinal du collège Saint-Paul de Lima, dont il était l'infirmier. De là, l’écorce est introduite en Europe au début du XVII^e siècle[2] : ses vertus furent mentionnées pour la première fois en 1639. Son usage fut rapporté à Rome pour soulager les fièvres intermittentes qui faisaient rage tous les étés[3] dans cette ville, et la popularisèrent ensuite en Europe. Les religieux en avaient découvert ses propriétés antipyrétiques en observant les indiens des plateaux andins absorber une poudre confectionnée avec de l'écorce de cet arbuste, et que l'on surnomma par la suite « poudre des jésuites »[2]. On la connaît également sous le nom d'herbe des Jésuites ou encore cortex peruvianus (écorce du Pérou)[4]. Le succès est dans un premier temps mitigé[2].

En 1672, dans un opuscule intitulé Pyretologia, a rational account of the cause and cure of agues faisant l'éloge de la poudre de quinquina, Robert Talbor met en garde ses lecteurs contre ses effets dangereux lorsqu’elle est mal administrée. Talbor guérit le fils de Louis XIV, le Grand Dauphin, grâce à l’administration de fortes doses d’écorce de quinquina et au renouvellement régulier des prises. Pour 48 000 livres auxquelles s'ajoutèrent une pension à vie de 2 000 livres, le Roi achète son secret à Talbor[5]. Au décès de ce dernier, Louis XIV ordonne la publication de De la guérison des fièvres par le quinquina (1681) afin de faire connaître cette médication. En 1683, Nicolas de Blégny en donne une nouvelle description dans Le remède anglois pour la guérison des fièvres, immédiatement traduit en anglais. Malgré des polémiques persistantes concernant son efficacité, le quinquina est dès lors largement accepté par les médecins.

Écorce de quinquina (Cinchona officinalis)

Antoine-François Fourcroy, Louis-Nicolas Vauquelin, et le docteur Gomez étudient certaines propriétés chimiques de l'écorce de quinquina.

Ce n'est qu'en 1820 que les chimistes français Joseph Pelletier et Joseph Caventou extraient les principes actifs de l'écorce de quinquina[6] rouge (Cinchona succirubra)[2] ou jaune[7] (C. calisaya). L’Académie de médecine examine leur communication le 11 septembre et le 16 octobre 1820. Ce qui donne lieu à publication, en février 1821, dans le Journal de pharmacie et des sciences accessoires. Ils ont découvert que la base fébrifuge est constituée de deux alcaloïdes qu'ils nomment quinine et cinchonine.

Les deux chimistes, en raison de leur formation de pharmaciens, soucieux de tirer des applications pharmacologiques de leur découverte, se lancent donc dans la fabrication de la quinine. En 1826, leur atelier de fabrication va traiter 138 tonnes d'écorce de quinquina pour extraire 1,8 tonne de sulfate de quinine. En rendant publique leur invention, ils ont permis à qui le voulait d'en tirer parti[8]. C'est le cas de plusieurs entrepreneurs allemands qui se lancent aussi dans l'extraction à grande échelle de la quinine, marquant ainsi les débuts de la grande industrie pharmaceutique. Aux États-Unis, le laboratoire de Philadelphie Rosengarten and Sons commence à faire un usage commercial de la méthode Pelletier-Caventou en 1823. La même année, les cloches des temples de la vallée du Mississippi appelaient chaque soir à la consommation des pilules du D^r John Sappington de Philadelphie (D^r Sappington's Fever Pill), ce qui fit sa fortune.

Ces recherches ont permis d'étudier à quelles doses les principes actifs sont efficaces. Pelletier envoie ses alcaloïdes à François Magendie pour qu'il les teste sur l'animal et sur l'homme. Magendie remarqua :

« S'il est toujours du plus haut intérêt pour le médecin de connaître précisément la dose de la substance active contenue dans le médicament qu'il emploie, cet avantage n'est jamais plus manifeste que par rapport au quinquina, dont l'activité varie beaucoup suivant la nature et la qualité des écorces. On est d'ailleurs souvent très heureux de pouvoir administrer ce médicament sous un aussi petit volume et sous une forme qui n'a rien de rebutant. »

— F. Magendie, Formulaire pour la préparation et l'emploi de plusieurs médicaments, 1829

La production de quinine marque ainsi le début du remplacement des plantes médicinales au contenu variable, incertain et parfois frelaté, par des médicaments faciles à prendre et ne contenant que la molécule active, à une dose précise.

La formule brute de la quinine est établie en 1854 par Adolph Strecker et sa structure chimique est décrite vers la fin du siècle par Zdenko Skraup et Wilhelm Königs.

En 1853, Louis Pasteur obtient un dérivé proche de la quinine, la quinotoxine. De même pour la cinchotoxine. Ces deux substances sont alors désignées « quinicine » et « cinchonicine » : Miller et Rohde leur donnent leur nom actuel dans les années 1890.

En 1918 (on trouve aussi 1931), Paul Rabe et Karl Kindler affirment avoir réalisé la synthèse de la quinine à partir de la quinotoxine (aucun détail expérimental précis n'apparaît toutefois dans la publication où ils en font état). Le 11 avril 1944, Robert Woodward et William von Eggers Doering (en) de l'université Harvard annoncent avoir réussi la synthèse totale de la quinine, obtenant lors de leur essai 30 milligrammes de quinine[9] - [10]. (En fait, Woodward et Doering n'ont décrit que les 17 étapes conduisant à la synthèse … de la D-quinotoxine s'en remettant aux travaux de P. Rabe pour les étapes reliant la quinotoxine à la quinine). Dans un contexte de guerre où la quinine était une ressource rare et d'importance militaire, la nouvelle fit grand bruit, la presse saluant ainsi « l'un des plus remarquables exploits scientifiques de ce XX^e siècle ». La découverte de Woodward et Doering n'a pourtant alors aucune utilité pratique, la quinine obtenue par cette synthèse coûtant beaucoup trop cher. Par ailleurs, le doute est jeté sur la réalité même de cette découverte, l'opération de synthèse de quinotoxine en quinine n'ayant pas pu être reproduite alors (c'est chose faite en 1967 puis en 1973 par Milan R. Uskokovic). La vraie synthèse totale - et stéréosélective - est effectuée par Gilbert Stork en 2001. Il publie dans the Journal of the American Chemical Society en 2001 et déclenche une controverse en contestant que Woodward et Doering aient pu aboutir en 1944 à la synthèse de la quinine (et non pas seulement de la quinotoxine) ainsi qu'ils en avaient été crédités[11] - [12] - [13].

On a isolé, en 2005, de la quinine de l'écorce de Remijia peruviana[14]. On en a également trouvé dans les Ladenbergia.

La quinine peut causer une thrombopénie ainsi qu'une microangiopathie thrombotique pouvant être grave, même si elle est absorbée dans le cadre d'une boisson rafraîchissante[18]. Le mécanisme immunologique serait la formation d'un complexe quinine-anticorps qui peut interagir avec une protéine de surface plaquettaire, entraînant la destruction de cette dernière[19].

Le traitement des accès palustres constitue l'indication actuelle de la quinine, en particulier en cas de chimiorésistance aux autres antipaludiques[16]. Elle est aussi proposée - ce qui est discuté - en prophylaxie en cas de résistance aux autres antipaludiques.

L'utilisation de la quinine en dose excessive peut provoquer le cinchonisme, des problèmes pour le fœtus (notamment la surdité) et même la mort.

La quinine est un composant aromatique de l'eau tonique. Suivant la tradition, le goût amer de la quinine utilisée contre le paludisme incita les coloniaux britanniques en Inde à la mélanger avec du gin, créant ainsi le cocktail gin tonic.

Cependant, l'eau tonique actuelle est très différente de la boisson de cette époque, notamment parce que la dose de quinine employée n'est désormais qu'environ le quart de ce qu'elle était. Aux États-Unis, la dose maximale autorisée est de 83 mg/l.

La quinine contenue dans certaines boissons gazeuses leur donne un goût amer et une fluorescence visible lorsque la boisson est soumise à un rayonnement ultraviolet.

Une autre indication est le traitement des crampes musculaires[20]. Cependant, en raison de sa faible efficacité et des risques mortels potentiels (notamment hématologiques, cardiaques et allergiques), la FDA n'autorise plus son usage dans cette indication depuis 1995 et la revue française Prescrire, considérant son rapport risque/bénéfice défavorable, déconseille également son usage[21].

Dès 1749, Jean-Baptiste de Sénac observe que la quinine a un effet sur les palpitations cardiaques (au cours du XIX^e siècle, la quinine fut utilisée en association avec la digitale). En 1914, Karel Frederik Wenckebach (de) mentionna un effet similaire. En 1918, Walter von Frey rapportait l'action d'un dérivé de la quinine, la quinidine, sur l’arythmie atriale.

En 1911, Julius Morgenroth montre que la quinine peut traiter les trypanosomiases.

• Quinacrine
• Chloroquine
• Quinidine
• Atovaquone/proguanil

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  • Lettonie
• DES QUINQUINAS A LA QUININE (XVIIe – XIXe siècle)
• (en) Banque toxicologique
• (en) de Inchem
• (en) Malaria Journal
• (en) C06526 www.genome.jp
• (en) Compound Displayed 8757 NCBI database