Lipopolysaccharide

L'antigène O est spécifique d'une espèce à une autre. Il est composé de deux triosides et d'un dioside. C'est un groupement qui se répète de 2 à 40 fois. Les chaînes latérales ont une structure qui confère la spécificité antigénique. Lors du passage à l'état R (rough) des colonies, ce sont ces chaînes latérales qui sont perdues. Il permet le sérogroupage, étape essentielle dans l'identification des Enterobacteriaceae, notamment des Salmonella. Certaines bactéries comme Haemophilus influenzae ne possèdent pas de tel antigène.

Un polymère de glycane répétitif contenu dans un LPS est appelé antigène O, polysaccharide O ou chaîne latérale O de la bactérie. L'antigène O est lié à l'oligosaccharide central et comprend le domaine le plus externe de la molécule de LPS. La composition de la chaîne O varie d'une souche à l'autre. Par exemple, il existe plus de 160 structures d'antigènes O différentes produites par différentes souches d'Escherichia coli[5]. La présence ou l'absence de chaînes en O détermine si le LPS est considéré comme rugueux ou lisse. Les chaînes O pleine longueur rendraient le LPS lisse, tandis que l'absence ou la réduction des chaînes O rendrait le LPS rugueux[6]. Les bactéries présentant un LPS brut ont généralement des membranes cellulaires plus pénétrables par un antibiotique hydrophobe, puisqu'un LPS brut est plus hydrophobe[7]. L'antigène O est exposé à la surface même de la cellule bactérienne et constitue par conséquent une cible pour la reconnaissance par les anticorps de l'hôte.

Le domaine Core contient toujours un composant oligosaccharide qui se lie directement au lipide A et contient généralement des sucres tels que l'heptose et l'acide 3-désoxy-D-manno-oct-2-ulosonique (également appelé KDO, céto-désoxyoctulosonate)[8]. Les noyaux LPS de nombreuses bactéries contiennent également des composants non glucidiques, tels que des substituants phosphate, acides aminés et éthanolamine.

Le lipide A est, dans des circonstances normales, un disaccharide phosphorylé de glucosamine décoré de multiples acides gras. Ces chaînes d'acide gras hydrophobes ancrent le LPS dans la membrane bactérienne et le reste du LPS dépasse de la surface de la cellule. Le domaine lipidique A est responsable d’une grande partie de la toxicité des bactéries à Gram négatif. Lorsque les cellules bactériennes sont lysées par le système immunitaire, des fragments de membrane contenant le lipide A sont libérés dans la circulation, provoquant fièvre, diarrhée et éventuellement un choc endotoxique fatal (également appelé choc septique). Le fragment Lipide A est un composant très conservé du LPS[9]. Cependant, la structure du lipide A varie selon les espèces bactériennes et définit une activation immunitaire globale de l'hôte[10].

Le LPS agit comme endotoxine prototypique car il se lie au complexe récepteur CD14/TLR4/MD2 dans de nombreux types de cellules, mais en particulier dans les monocytes, les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules B, ce qui favorise la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, d'oxyde nitrique et d'icosanoïdes[17].

Dans le cadre de la réponse au stress cellulaire, le superoxyde est l’une des principales espèces d’oxygène réactif induites par le LPS dans divers types de cellules exprimant le TLR (récepteur de type Toll).

Le LPS est également un pyrogène exogène (substance induisant de la fièvre).

Étant d'une importance cruciale pour les bactéries à Gram négatif, ces molécules constituent des cibles potentielles pour de nouveaux agents antimicrobiens.

Certains chercheurs ont des doutes sur les effets toxiques généralisés attribués à tous les lipopolysaccharides, en particulier aux cyanobactéries[18].

La fonction du LPS fait l'objet de recherches expérimentales depuis plusieurs années en raison de son rôle dans l'activation de nombreux facteurs de transcription. Le LPS produit également de nombreux types de médiateurs impliqués dans le choc septique. Les humains sont beaucoup plus sensibles au LPS que les autres animaux (par exemple, les souris). Une dose de 1 µg/kg induit un choc chez l'homme, mais les souris toléreront une dose mille fois plus élevée[19]. Cela peut être lié aux différences de taux d'anticorps naturels en circulation entre les deux espèces[20] - [21]. Said et al. ont montré que le LPS provoque une inhibition de l'expansion et de la fonction des cellules T CD4 dépendante de l' IL-10 en régulant positivement les taux de PD-1 sur les monocytes, ce qui conduit à la production d'IL-10 par les monocytes après liaison de PD-1 par PD-L1[22].

Les endotoxines sont en grande partie responsables des manifestations cliniques dramatiques d'infections par des bactéries pathogènes à Gram négatif, telles que Neisseria meningitidis, les agents pathogènes responsables de la méningococcie, notamment la méningococcémie, le syndrome de Waterhouse – Friderichsen et la méningite.

Bruce Beutler a reçu une partie du prix Nobel de physiologie ou de médecine 2011 pour ses travaux démontrant que TLR4 est le récepteur du LPS[23] - [24].

Des portions du LPS provenant de plusieurs souches bactériennes se sont révélées chimiquement similaires aux molécules de la surface des cellules hôtes humaines. La capacité de certaines bactéries à présenter à leur surface des molécules chimiquement identiques ou similaires aux molécules de surface de certains types de cellules hôtes est appelée mimétisme moléculaire[25]. Par exemple, dans Neisseria meningitidis L2,3,5,7,9, la partie tétrasaccharide terminale de l'oligosaccharide (lacto-N-néotétraose) est le même tétrasaccharide que celui trouvé dans le paragloboside , un précurseur des antigènes glycolipidiques ABH trouvés sur les érythrocytes humains[11]. Dans un autre exemple, la partie trisaccharide terminale (lactotriaose) de l'oligosaccharide provenant de Neisseria spp. le LOS est également présent dans les glycosphingolipides lactonéoséries de cellules humaines[11]. La plupart des méningocoques des groupes B et C, ainsi que des gonocoques, se sont avérés avoir ce trisaccharide dans leur structure LOS[11]. La présence de ces "imitateurs" de la surface des cellules humaines peut, outre agir comme un "camouflage" du système immunitaire, jouer un rôle dans l'abolition de la tolérance immunitaire lors de l'infection d'hôtes par certains génotypes de l'antigène leucocytaire humain (HLA), tels que HLA-B35[11].

Récemment, une nouvelle étude publiée a révélé que les cellules souches hématopoïétiques (CSH) peuvent être détectées directement par la liaison avec TLR4, les faisant proliférer en réaction à une infection systémique. Cette réponse active la signalisation TLR4-TRIF-ROS-p38 au sein des CSH et, par une activation prolongée du TLR4, peut provoquer un stress prolifératif entraînant une altération de leur capacité de repeuplement compétitif[26]. L'infection chez les souris par S. typhimurium a donné des résultats similaires, validant également le modèle expérimental in vivo.

Les récepteurs analogues à ceux du système immunitaire inné reconnaissent le LPS et déclenchent une réponse immunitaire .

Les antigènes 0 (les glucides extérieurs) constituent la partie la plus variable de la molécule de LPS, conférant la spécificité antigénique. En revanche, le lipide A est la partie la plus conservée. Cependant, la composition du lipide A peut également varier (par exemple, le nombre et la nature des chaînes acyle même au sein des genres ou entre ceux-ci). Certaines de ces variations peuvent conférer des propriétés antagonistes à ces LPS. Par exemple, le lipide A de Rhodobacter sphaeroides diphosphoryl (RsDPLA) est un antagoniste puissant du LPS dans les cellules humaines, mais est un agoniste dans les cellules de hamster et d'équin. On a supposé que les lipides A coniques (provenant par exemple de E. coli) sont plus agonistes, moins lipidiques A coniques que ceux de Porphyromonas gingivalis pouvant activer un signal différent (TLR2 au lieu de TLR4) et complètement cylindriques comme ceux de Rhodobacter sphaeroides est antagoniste aux TLR[27] - [28].

Les clusters de gènes de LPS varient grandement entre les différentes souches, sous-espèces, espèces d'agents pathogènes bactériens des plantes et des animaux[29] - [30].

Le sérum de sang humain normal contient des anticorps anti-LOS bactéricides et les patients atteints d'infections causées par des souches sérotypiquement distinctes possèdent des anticorps anti-LOS qui diffèrent par leur spécificité par rapport au sérum normal[31]. Ces différences de réponse immunitaire humorale à différents types de LOS peuvent être attribuées à la structure de la molécule de LOS, principalement dans la structure de la partie oligosaccharide de la molécule de LOS[31]. Chez Neisseria gonorrhoeae, il a été démontré que l'antigénicité des molécules de LOS peut changer au cours d'une infection en raison de la capacité de ces bactéries à synthétiser plus d'un type de LOS[31], caractéristique connue sous le nom de variation de phase. De plus, Neisseria gonorrhoeae, ainsi que Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae[11], sont capables de modifier encore plus leur LOS in vitro, par exemple par la sialylation (modification avec des résidus d’acide sialique) et d’augmenter leur résistance à la destruction à médiation par le complément[31] ou même la régulation à la baisse de l'activation du complément[11] ou éluder les effets des anticorps bactéricides[11]. La sialylation peut également contribuer à entraver l'attachement des neutrophiles et la phagocytose par les cellules du système immunitaire ainsi qu'une réduction de l'éclatement par oxydation[11]. Haemophilus somnus, un agent pathogène du bétail, a également montré une variation de phase de LOS, caractéristique qui pourrait contribuer à l'évasion des défenses immunitaires de l'hôte bovin[32]. Prises ensemble, ces observations suggèrent que les variations dans les molécules de surface bactériennes telles que la LOS peuvent aider le pathogène à échapper à la fois aux défenses immunitaires humorales (médiées par le complément et les anticorps) et à la médiation cellulaire (neutrophiles, par exemple).

Récemment, il a été démontré que certains membres de la famille des canaux ioniques potentiels des récepteurs transitoires, en plus des voies médiées par TLR4, reconnaissent le LPS[33]. L'activation de TRPA1 par les LPS a été démontrée chez des souris[34] et des mouches Drosophila melanogaster[35]. À des concentrations plus élevées, le LPS active également d'autres membres de la famille de canaux sensoriels TRP, tels que TRPV1, TRPM3 et dans une certaine mesure[36] TRPM8. Le LPS est reconnu par TRPV4 sur les cellules épithéliales. L'activation de TRPV4 par le LPS était nécessaire et suffisante pour induire une production d'oxyde nitrique ayant un effet bactéricide[37].

La présence d'endotoxines dans le sang s'appelle endotoxémie. Cela peut entraîner un choc septique si la réponse immunitaire est très importante[38].

En outre, les endotoxémies d'origine intestinale, en particulier à l' interface hôte-pathogène , sont considérées comme un facteur important du développement de l'hépatite alcoolique[39] susceptible de se développer lors de la colonisation bactérienne chronique de l'intestin grêle et de l'augmentation de la perméabilité intestinale qui en découle[40].

Le lipide A peut provoquer une activation incontrôlée du système immunitaire des mammifères et la production de médiateurs inflammatoires pouvant entraîner un choc septique[12]. Cette réaction inflammatoire est médiée par le récepteur de type Toll 4 (TLR4) qui est responsable de l'activation des cellules du système immunitaire[12]. Les lésions de la couche endothéliale des vaisseaux sanguins causées par ces médiateurs inflammatoires peuvent entraîner un syndrome de fuite capillaire, une dilatation des vaisseaux sanguins et une diminution de la fonction cardiaque ainsi qu'un choc septique[41]. Une importante activation du complément peut également être observée plus tard au cours de la multiplication des bactéries dans le sang[41]. Une prolifération bactérienne importante provoquant des lésions endothéliales destructrices peut également conduire à une coagulation intravasculaire disséminée avec perte de la fonction de certains organes internes tels que les reins, les glandes surrénales et les poumons en raison d'un apport sanguin compromis. La peau peut montrer les effets des dommages vasculaires souvent associés à une diminution des facteurs de coagulation sous la forme de pétéchies, de purpura et d'ecchymoses. Les membres peuvent également être touchés, parfois avec des conséquences dévastatrices telles que le développement de la gangrène, nécessitant une amputation ultérieure[41]. La perte de fonction des glandes surrénales peut provoquer une insuffisance surrénale et une hémorragie supplémentaire des surrénales provoque le syndrome de Waterhouse-Friderichsen, qui peuvent tous les deux mettre la vie en danger. Il a également été rapporté que le LOS gonococcique peut causer des lésions aux trompes de Fallope humaines[31].

On pense que le mimétisme moléculaire de certaines molécules de LOS provoque des réponses auto-immunes, telles que des poussées de sclérose en plaques[11] - [25]. D'autres exemples de mimétisme bactérien des structures de l'hôte via le LOS sont trouvés avec les bactéries Helicobacter pylori et Campylobacter jejuni, des organismes qui causent des maladies gastro-intestinales chez l'homme, et Haemophilus ducreyi qui cause le chancre. Certains sérotypes de LPS de C. jejuni (attribués à certaines fractions tétra et pentasaccharides de l'oligosaccharide central) ont également été impliqués dans le syndrome de Guillain–Barré et une de ses variantes appelée syndrome de Miller-Fisher[11].

Des études épidémiologiques ont précédemment montré qu'une augmentation de la charge en endotoxines, pouvant résulter d'une augmentation du nombre de bactéries productrices d'endotoxines dans le tractus intestinal, est associée à certains groupes de patients liés à l'obésité[42] - [43] - [44]. D'autres études ont montré que les endotoxines purifiées d'Escherichia coli peuvent induire l'obésité et la résistance à l'insuline lorsqu'elles sont injectées à des modèles de souris sans germes[45]. Une étude plus récente a révélé que Enterobacter cloacae B29 pouvait contribuer à l’obésité et à la résistance à l’insuline chez les patients humains[46]. Le mécanisme présumé pour l'association endotoxine-obésité est que l'endotoxine induit une voie médiée par l'inflammation rendant compte de l'obésité et de la résistance à l'insuline observées[45]. Il existe une corrélation entre le LPS plasmatique et la résistance à l'insuline[47].

Escherichia, Enterobacter sont des genres bactériens associés à des problèmes d'obésité liés aux endotoxines.