Cancer pédiatrique

Les cancers de l'enfant ont longtemps été ignorés ou négligés, en raison de la très forte mortalité infantile qui frappait les sociétés humaines[2]. Moins de 50 % des nouveau-nés atteignaient l'âge adulte. À la fin du XIX^e siècle, en Europe occidentale, entre 150 et 170 nouveau-nés sur mille mouraient avant leur premier anniversaire[3]. Cette mortalité infantile était due, dans l'immense majorité des cas, aux maladies infectieuses, nutritionnelles et métaboliques.

Les premiers hôpitaux dédiés aux enfants apparaissent en France. Le tout premier est celui des « Enfants Malades », Paris, 1802 (aujourd'hui Hôpital Necker-Enfants Malades) qui prend la suite de l'hôpital des Enfants-Trouvés[4], et de l'Hospice des Enfants-Rouges d'avant la Révolution. C'est le début de la pédiatrie comme discipline médicale spécialisée. Les premiers cancers de l'enfant étudiés seront les leucémies dans la deuxième moitié du XIX^e siècle[5].

En 1947, selon le témoignage de Odile Schweisguth, on considérait les cancers de l'enfant comme inéluctablement mortels : « Ces enfants mouraient probablement chez eux, sans tentative thérapeutique et n'atteignaient qu'exceptionnellement les services de pédiatrie »[6]. Cependant depuis la fin des années 1930, la découverte de l'acide folique et de ses molécules antagonistes, comme le méthotrexate, ouvre la voie aux premiers essais de médicaments anticancéreux.

À partir de 1947, à Paris, les premiers essais de traitement des cancers et leucémies de l'enfant sont tentés à l'institut Gustave-Roussy, sous l'égide de René Huguenin et à l'hôpital Hérold par Jean Bernard[6]. En octobre 1947, Jean Bernard obtient une première rémission complète de leucémie aiguë, mais de deux mois seulement[7]. Ces pionniers doivent tout apprendre par contact multidisciplinaire, et dans un premier temps, extrapoler à l'enfant les traitements de l'adulte, le plus souvent dans des conditions techniques médiocres (premières radiothérapies).

Les survies se comptent alors en semaines, posant de nombreux problèmes éthiques : les rapports avec les parents et leur implication dans les décisions à prendre (de débuter ou d'arrêter un traitement), questionnements sur « l'acharnement thérapeutique » ou « la recherche expérimentale ». Cependant l'amélioration des résultats est restée continue et spectaculaire, mais inégale selon le type de tumeur.

En 1960, l'institut Gustave-Roussy compte ainsi 88 enfants guéris depuis 1948, mais cette guérison s'accompagne de séquelles dues aux traitements, considérées alors comme « un prix à payer »[6].

En 1968, la cancérologie de l'enfant ou oncologie pédiatrique devient internationale avec la création de la Société internationale d'oncologie pédiatrique. La collaboration internationale permet d'organiser des études sur des tumeurs rares (impossibles à réaliser dans un seul pays)[6].

Depuis la fin du XX^e siècle, l'objectif n'est plus seulement d'améliorer le taux de guérison des cancers de l'enfant, il est de suivre sur le long terme la qualité de vie (santé, vie sociale et professionnelle) des adultes traités et guéris d'un cancer dans l'enfance[8].

Dans le monde entier, on estime que le cancer de l'enfant a une incidence de plus de 175 000 par an et un taux de mortalité d'environ 96 000 personnes par an[9]. Dans les pays développés, le cancer de l'enfant enregistre un taux de mortalité d'environ 20 % des cas. Dans les pays aux ressources restreintes, cependant, le taux de mortalité est d'environ 80 %, voire 90 % dans les pays les plus pauvres.

Dans de nombreux pays développés, l'incidence du cancer de l'enfant augmente peu à peu : les taux de cancer chez les enfants ont augmenté de 0,6 % par an entre 1975 et 2002 aux États-Unis[10] et de 1,1 % par an entre 1978 et 1997 en Europe.

Des gains importants ont été observés dans la survie au cancer de l'enfant généralement parlant. Cependant, il existe de fortes disparités selon les types de cancer, selon les pays (en particulier en fonction du niveau de richesse des pays), et en fonction des groupes d'âge.

Des facteurs familiaux et génétiques sont identifiés dans 5 à 15 % des cancers de l'enfant. Dans moins de 5 à 10 % des cas, sont en cause des expositions environnementales et les facteurs exogènes, tels que l'exposition prénatale au tabac, les rayons X, ou certains médicaments[17].

Pour le reste, c'est-à-dire dans 75 à 90 % des cas, les causes individuelles restent inconnues. Dans la plupart des cas, comme dans la cancérogenèse en général, les cancers sont considérés comme impliquant de multiples facteurs de risque et diverses variables[17].

Certains des facteurs impliqués dans les cancers de l'enfant sont évitables. Par exemple, la surexposition et la mauvaise utilisation des rayonnements ionisants durant l'accouchement (scanners utilisant la tomodensitométrie) lorsque le test n'est pas indiqué ou lorsque des protocoles pour adultes sont utilisés[22] - [23]. Par ailleurs, l'enfant est beaucoup plus exposé, d'une façon générale, aux risques toxiques liés à l'environnement.

Durant l'enfance, plusieurs mécanismes, systèmes et organes importants sont encore immatures, ce qui rend le jeune enfant et l'adolescent plus vulnérables aux toxiques (alcool, tabac, métaux lourds, radionucléides ingérés, inhalés ou acquis par passage percutané…)[41] et qui pourrait rendre l'enfant plus susceptible face à certains produits cancérigènes[42], notamment pour les raisons suivantes :

• les mécanismes de contrôle de l'homéostasie ; tant au niveau de la barrière cutanée, que de la barrière gastro-intestinale, de l’excrétion biliaire, que de la barrière hémato-encéphalique (très perméable à de nombreux toxiques avant 3 à 6 mois) ne se mettent que progressivement en place. La peau et les muqueuses de l'enfant sont moins épaisses et plus perméables aux produits qu'on y applique. En outre, la surface corporelle par rapport au poids est beaucoup plus grande que chez l'adulte. Ces deux phénomènes contribuent à une vulnérabilité exacerbée de l'enfant (d'autant plus qu'il est plus jeune) aux effets toxiques de certaines substances (plomb, mercure, pesticides par exemple) ;
• les mécanismes rénaux de détoxication du bébé n'atteindront un niveau « normal » de performance qu'à l'âge de 3 à 6 mois (Strolin Benedetti et Baltes, 2003). À la naissance, le taux de filtration glomérulaire n'est que de 30 % de ce qu'il serait chez l'adulte ;
  • de plus, après la perte des apports ombilicaux, le flux sanguin rénal est amoindri, et ce, jusqu'à l’âge de 5 mois environ,
  • la sécrétion tubulaire est quant à elle diminuée (jusqu’à l’âge de 6 ans pour certaines sécrétions)[43].
    Jusqu'à l'âge de 2 mois, la demi-vie des produits normalement éliminée dans l'urine par les reins est allongée (élimination jusqu’à 3 fois plus lente que chez l'adulte). Une vitesse d'élimination comparable à celle de l'adulte est acquise entre 2 et 6 mois après la naissance avec même une augmentation des performances du rein entre 6 mois et 2 ans. Puis à partir de 2 ans, la vitesse d’élimination est la même que pour le rein d'un adulte[44] ;
• la détoxication par le foie (l'autre organe majeur de détoxication) n'est pas mûre non plus à la naissance. Certaines enzymes produites par le foie ne le seront normalement qu'à partir de l'âge de 2 ans (Si la maturation du CYP2D6 se fait dans les premières heures suivant la naissance, l'enzyme CYP3A4 n'est acquis qu'après quelques dizaines d'heures et le CYP1A2 que dans les premiers mois) ;
  le CYP2E1 détruit et métabolise certaines molécules hydrophobes (dont COV et certains médicaments) toxiques dans le foie, mais le foie du fœtus peut ne pas en contenir, et celui du nouveau-né n'en contient que 14 % et celui d'un bébé d'un an n'en contient que 50 %[45]. Certaines transférases ne sont produites qu'après quelques jours après la naissance. Cette immaturité du système de détoxication fait que certains toxiques xénobiotiques ont une durée de demi-vie plus longue chez le nouveau-né que chez l'adulte[44], alors que le bébé peut y être par ailleurs plus sensible. Ceci est encore plus vrai chez le fœtus[46] (ceci est également dû à l'immaturité du rein) ;
• la capacité du nouveau-né à métaboliser (et donc à éliminer certains toxiques ou médicaments) est amoindrie par manque d'enzymes hépatiques, et aussi car l'organisme du nouveau-né doit s'adapter à la perte des apports (dont d'oxygène) qu'il recevait du cordon ombilical. En particulier son foie est privé d'une partie du flux sanguin hépatique, le temps que le flux de la veine porte se forme et que le canal d'Arantius se ferme, la première semaine de vie[47] ;
• le volume relatif des organes varie fortement avec l'âge. La tête est proportionnellement bien plus grosse chez le nourrisson, et le cerveau constitue 10,8 % du poids d'un nouveau-né alors qu’il ne représentera que 2 % du poids de l'adulte. le foie du nouveau-né représente 37 g/kg de poids corporel, contre 25 g/kg)[43] ;
• bien que l'hématocrite soit plus élevé à la naissance, le taux de protéines plasmatiques augmentera de la naissance à l'âge de 12 mois (où il est alors comparable à celui de l'adulte), et les hématies, lipides sanguins sont moindres chez le nouveau-né[43] ;
• le métabolisme de l'enfant est très différent de celui de l'adulte. Par exemple, par unité de poids, un nourrisson absorbe beaucoup plus de plomb (confondu avec le calcium par l'organisme en formation), d'iode radioactif (d'où les cancers de la thyroïde surreprésentés et particulièrement graves en Bélarus et Ukraine chez les enfants après la catastrophe de Tchernobyl). D'autres radionucléides[48] ou toxiques métalliques ou organiques sont absorbés plus rapidement et en plus grande quantité par l'enfant que par l'adulte (manganèse par exemple[49]) ;
• Les perturbateurs endocriniens féminisants peuvent avoir des effets comparativement bien plus importants et graves quand c'est le nourrisson mâle ou l'adolescent au moment de la puberté qui y sont exposés, car à ces deux moments, les testicules doivent être actifs et doivent produire la testostérone qui sera responsable de la poursuite d'une différenciation sexuelle normale.

Les cancers les plus fréquents chez les enfants sont la leucémie (32 %), les tumeurs du cerveau (18 %) et les lymphomes (11 %)[50] - [51].

En 2005 aux États-Unis, chez les moins de 20 ans, 4,1 sur 100 000 ont été diagnostiqués avec la leucémie, et 0,8 sur 100 000 en sont décédés. Le nombre de nouveaux cas était le plus élevé chez les 1 à 4 ans, mais le nombre de décès était plus élevé chez les 10-14 ans.

En 2005, chez les jeunes de 0 à 19 ans, 2,9 sur 100 000 ont été diagnostiqués avec le cancer du cerveau ou du système nerveux central ; 0,7 sur 100 000 morts en sont décédés. Ces cancers ont été trouvés le plus souvent chez les enfants entre 1 et 4 ans, mais la plupart des décès sont survenus chez des enfants âgés de 5 à 9 ans. Les principaux sous-types de tumeurs au cerveau et au niveau du système nerveux central chez les enfants sont l'astrocytome, le gliome du tronc cérébral, le craniopharyngiome, le gliome desmoplastique infantile, l'épendymome, le gliome de haut-grade, le médulloblastome et la tumeur tératoïde rhabdoïde atypique[52].

D'autres types de cancers moins courants sont :

• le neuroblastome (6 %, système nerveux) ;
• la tumeur de Wilms (5 %, rein) ;
• le lymphome non hodgkinien (4 %, sang) ;
• le rhabdomyosarcome infantile (3 %, nombreux sites) ;
• le rétinoblastome (3 %, l'œil) ;
• l'ostéosarcome (3 %, os) ;
• le sarcome d'Ewing (1 %, nombreux sites) ;
• les tumeurs des cellules germinales (5 %, nombreux sites) ;
• le blastome pleuropulmonaire (poumons ou cavité pleurale) ;
• l'hépatoblastome et le carcinome hépatocellulaire (foie).

Les organisations centrées sur le cancer dans l'enfance par le biais de la recherche sur le cancer et/ou des programmes de soutien comprennent : Childhood Cancer Canada, CLIC Sargent et le Children Cancer and Leukaemia Group (au Royaume-Uni), Child Cancer Foundation (Nouvelle-Zélande), Child Cancer Recovery Foundation (États-Unis), American Childhood Cancer Organization (États-Unis), Childhood Cancer Support (Australie) et l'association Hayim (en Israël).

La Journée internationale du cancer de l'enfant a lieu chaque année le 15 février et sert à promouvoir la connaissance sur ce type de cancer[53].

En Suisse romande, l'Association romande des familles d'enfants atteints d'un cancer (ARFEC) accompagne au quotidien des familles confrontées au cancer d'un de leurs enfants. Sa présidente, Sylviane Pfistner, a fait paraître le livre Un pas après l’autre : de l’entraide pour faire face au cancer de l’enfant[54] aux Éditions Loisirs et Pédagogie en 2017. L’ouvrage s’adresse en premier lieu aux parents, qui ne doivent pas rester seuls avec leur chagrin et leur douleur. Il est aussi destiné à toutes celles et à tous ceux — famille élargie, amis, voisins, enseignants ou professionnels du corps médical — qui sont confrontés un jour ou l’autre à un enfant atteint de cette maladie.

En France, l'association Princesse Margot, créée en 2012[55] - [56], apporte un soutien psychosocial aux enfants et adolescents atteints d’un cancer, ainsi qu'à leurs familles[57]. Située à Vincennes[58], elle est partenaire de quatre unités d’oncopédiatrie de la région parisienne : hôpitaux Robert Debré et Saint-Louis, instituts Gustave-Roussy et Curie[59]. L'association est parrainée par Kev Adams et Léa Drucker.

Aux États-Unis, au début des années 2000, il est estimé que la majorité des enfants de moins de 14 ans participe aux recherches cliniques randomisés. Ce chiffre est beaucoup plus faible chez les adolescents où avoisine les 10 % en 2014. Le manque d'accès des adolescents aux essais cliniques est dû au fait que les adolescents sont souvent traités dans les services avec des adultes[16].

La psycho-oncologie est l'étude de la relation entre le cancer et la psychologie[60] - [61]. Ses thèmes sont très divers, et ses applications permettent d'aider l'enfant ou l'adolescent, ainsi que sa famille, à mieux supporter les symptômes de la maladie et les effets secondaires des traitements. Ainsi, des thérapies aident à gérer certains des symptômes spécifiques comme la douleur, les nausées et vomissements, la fatigue, les problèmes de sommeil, les problèmes de perte de poids et perte d'appétit en utilisant des techniques diversifiées et spécifiques. Le psycho-oncologue étudié l'impact neuropsychologique, émotionnel et les perturbations cognitives liées au traitement chimiothérapeutique. Il ou elle peut soutenir les enfants et la famille si le cancer ne peut être guéri, en prenant part aux soins palliatifs et soins terminaux[60] - [61].

Des problèmes psychiatriques peuvent apparaître durant ou après les traitements ; il s'agit généralement de dépression et d'anxiété, mais d'autres comportements ou symptômes sont également possibles. Les psychothérapies et interventions qui sont diversifiées. Le psycho-oncologue s'intéresse aussi aux problèmes rencontrés par la famille et les aidants du patient (y compris les soignants) et aux problèmes rencontrés après le cancer par les survivants et leurs proches (peur des récurrences, résilience, soins de soi-même, etc.)[60] - [61].

La prise en charge des cancers de l'enfant doit s'adapter aux contraintes du manque de moyens et aux croyances et pratiques traditionnelles. En Afrique francophone, cette approche est réalisée par un réseau de médecins français et africains, le Groupe Franco-Africain d'Oncologie Pédiatrique, fondé en 2000.

Les particularités de ces pays sont une fréquence élevée du lymphome de Burkitt, la découverte de cancers à un stade tardif, et les pathologies associées infectieuses et nutritionnelles.

Dans le contexte du manque de moyens, le but n'est pas d'appliquer les protocoles occidentaux tels quels, de façon indistincte, mais de donner la priorité aux patients atteints de cancers de bon pronostic, en insistant sur l'information et le soutien aux familles[76].

Parmi les tendances observées et décrites en oncologie par la littérature médicale, notamment liées au développement de la biologie moléculaire et de la génomique figurent :

• étant donné les implications sociopsychologiques et physiques d'un cancer infantile mal diagnostiqué, le diagnostic précoce doit être amélioré ; on voit se développer une tendance au diagnostic et traitement personnalisés : des diagnostics moléculaires de dépistage génétique (mutations somatique et germinale, facteurs de risques génétiques, mutations de résistance connues à des médicaments anticancéreux[77]…), et thérapeutiques plus ciblées donnent lieu à une « oncologie de précision »[78] qui s'inscrit elle-même dans une médecine de précision[79].
  C'est notamment le cas pour la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant, autrefois systématiquement mortelle, pour laquelle des tests moléculaires sont maintenant intégrés au diagnostic, à l'évaluation des risques, à la mesure de la réponse et au traitement de cette maladie, conduisant à des taux de guérison estimés en 2015 supérieurs à 90 %[80] ;
• des thérapies développementales dirigées contre le cancer[79] ;
• d'autres stratégies préventives contre le cancer et/ou sa récidive, en particulier basées sur la recherche de syndromes héréditaires de prédisposition au cancer, avec des tests portant alors sur la lignée germinale[81] - [82], plutôt que des tests somatiques[79], car autrefois supposées rares, des mutations prédisposant au cancer héréditaires germinales en pédiatrie sont maintenant estimée en cause dans environ 10 % des cancers de l'enfant[83] (taux qui pourrait être sous-estimé étant donné le faible nombre de tests réalisés et la connaissance encore incomplète des gènes ou mutations prédisposant au cancer[84] - [85], d'autant que les études ne prennent pas encore (ou mal) en compte les possibles interactions entre les mutations somatiques et lignée germinale ou avec l'environnement). Selon (2014) les mutations prédisposant au cancer (et leurs causes) sont encore mal cernées[86]. La détection précoce a un coût, mais plus la détection d'un cancer est précoce, plus les chances de traitement réussi et sans séquelles augmentent[87] - [88].
  En 2016 sous l'égide du Groupe de travail sur le cancer pédiatrique de l'American Association of Cancer Research, un panel international d'hématologues-oncologues pédiatres, endocrinologues, de radiologues, de généticiens et de conseillers en génétique a produit des recommandations consensuelles sur le dépistage précoce des tumeurs de l'enfant pour les enfants à risques (en cas de prédisposition connues)[89], avec 17 publications 17 publications (dont lignes directrices sur l'aiguillage génétique, les tests et la surveillance pour les 50 syndromes les plus fréquents en oncologie pédiatriques). Ce domaine scientifique étant encore émergent, les bonnes pratiques destinées aux cliniciens sont encore produites "à dire d'expert"[90]. Des précautions éthiques sont à pendre concernant l'alerte de la famille immédiate et élargie à un risque de cancer jusqu'alors inconnu.