Kétamine

La kétamine est une molécule quotidiennement utilisée par les médecin anesthésistes réanimateurs. Chez l'homme même à des doses importantes elle provoque peu de variations hémodynamiques et permet de maintenir une ventilation spontanée relativement efficace ainsi que des réflexes de toux. Elle s'utilise pour ses propriétés hypnotiques à forte dose (1 à 2mg/kg I.V.) lorsqu'une induction d'anesthésie générale est nécessaire en vue d'une intubation chez des patients instables sur le plan hémodynamique (e.g. patients victimes d'accidents de la route en état de choc). A plus faible dosage (<0,3mg/kg I.V.) elle est utilisée comme antalgique majeur, en adjonction ou remplacement de la morphine (e.g. soulagement d'un patient avec une fracture de membre chez qui l'on souhaite éviter la dépression respiratoire induite par la morphine ; mise en place d'un drain thoracique en complément d'une anesthésie locale). Toujours sur le plan de la douleur elle possède des propriétés anti-hyperalgésiques qui vont conduire à diminuer l'incidence des douleurs chroniques post opératoires[16].

Elle est utilisée en anesthésie de guerre et dans les situations où il n'existe pas de matériel de réanimation ou de personnel expérimenté, en particulier dans les pays du Tiers Monde. Elle est également utile lors d'interventions en haute altitude[17], où les opioïdes exercent une dépression respiratoire trop importante pour la pression partielle en oxygène, qui nécessite des infrastructures importantes.

Dans ces pays, elle est particulièrement utilisée pour la chirurgie en urgence ou la césarienne.

Elle provoque une anesthésie dite « dissociative » (dissociation entre le cortex frontal et le reste du cerveau) responsable des rêves, ainsi des possibles hallucinations lors de la période de réveil. Les hallucinations ne sont pas systématiques, et peuvent être atténuées par l'administration concomitante d'autres drogues comme les benzodiazépines. Les hallucinations sont également moins fréquentes chez les petits enfants et les personnes âgées.

Même en présence de personnel expérimenté, elle est aussi employée en raison de son coût plus faible que les autres analgésiques, dont le prix les rend inaccessibles aux pays en voie de développement.

Elle constitue la première évolution majeure dans le traitement de la dépression depuis le Prozac[6]. Elle est commercialisée depuis mars 2019 sous le nom de Spravato (Laboratoires Janssen). En octobre 2018, ce même laboratoire a déposé une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l’Agence européenne des médicaments. Selon le docteur Michaël Barde, psychiatre à la clinique du Château de Garches, « cette molécule représente une avancée extraordinaire car elle engendre un changement complet de paradigme dans le traitement de la dépression »[18]. Ses propriétés antidépressives étant maintenant bien documentées, la kétamine révolutionne la prise en charge de la dépression sévère[18]. Cette grande efficacité à court-terme serait potentiellement liée à l'activité sur des récepteurs NMDA[10] - [12] - [19] - [20] - [21].

Contrairement aux autres antidépresseurs la kétamine se fixe sur les récepteurs NMDA au glutamate ce qui lui confère des propriétés extraordinaires[18].

En France, elle est administrée par des services hospitalo-universitaires spécialisés comme le département de psychiatrie de la Pitié-Salpêtrière et à l'hôpital Sainte-Anne à Paris[18]. Des protocoles de recherche sont menés dans ces services pour comprendre les processus associés à l'effet antidépresseur de la kétamine.

Par ailleurs, la kétamine possède aussi un effet antisuicide quasiment immédiat[22]. Le docteur Pierre de Maricourt, chef de service de psychiatrie au centre hospitalier Sainte-Anne, à Paris, indique ainsi : « Dès 40 minutes après l’injection, la diminution du risque suicidaire est très significative[18] ».

Son mécanisme reposant sur le système glutamatergique, par opposition à monoaminergique pour les antidépresseurs conventionnels, en fait une nouvelle possibilité de traitement pour les personnes résistantes aux monoamines, c'est-à-dire un tiers des malades[5]. De plus, son effet antidépresseur à court terme pourrait être intéressant en cas de crise suicidaire[23], les antidépresseurs ISRS n'agissant par exemple qu'après un délai de plusieurs semaines[24].

Des recherches sont actuellement menées sur son utilité pour traiter aussi la douleur, l'alcoolisme, et la dépendance à l'héroïne et aux autres opiacés. Dès 2009, l'efficacité de la kétamine pour le traitement de ces pathologies est rapportée par le docteur Chambon dans son ouvrage La médecine psychédélique - Le pouvoir thérapeutique des hallucinogènes aux Éditions Les Arènes, notamment en Russie où les expériences spirituelles vécues sous kétamine créent une libération vis-à-vis de l'alcool[25].

Cette molécule est utile pour ses effets antalgiques. En effet, ses propriétés anti-hyperalgésie préviennent la tolérance aiguë aux morphiniques et limitent l'apparition de phénomènes douloureux chroniques (allodynie péricicatricielle). Ainsi la kétamine prend une part importante dans la pratique de l'anesthésie générale. Elle peut également avoir un intérêt dans une approche multimodale de certaines douleurs chroniques. Elle reste aussi utilisée en pédiatrie, pour de petites opérations chirurgicales et accessoirement pour le traitement de la migraine.

Bouteilles de kétamine vétérinaire, 10 mL.

La kétamine est plutôt bien absorbée dans le tube digestif, grâce à une grande liposolubilité[31].

Elle se lie en revanche faiblement aux protéines plasmatiques (20 %) et subit un fort effet de premier passage hépatique, ce qui lui confère une mauvaise biodisponibilité orale (17 %)[29].

D'un point de vue psychopharmacologique, il s'agit d'un inhibiteur des récepteurs NMDA du glutamate. Cet effet est observé principalement au niveau du thalamus, de l'hippocampe et du cortex préfrontal, ce qui explique ses effets importants sur la mémoire et la conscience.

Elle induit une dépression thalamonéocorticale et une stimulation limbique. Elle déconnecterait les circuits émotionnels impliqués dans la transmission de la douleur.

La kétamine est un anesthésique à part, cliniquement et d'un point de vue pharmacologique.

Elle est fondamentalement différente d'autres hypnotiques ou agents analgésiques comme le fentanyl et les analgésiques opioïdes, les barbituriques ou les benzodiazépines. En effet, l'anesthésie sous kétamine est qualifiée de « dissociative » et, à l'exact inverse des anesthésiques courants, produit une hypertonie musculaire dose-dépendante, un nystagmus, et induit la conservation des réflexes cornéens et photomoteurs comme le myosis photo-induit. Parfois, une agitation est constatée, et souvent, lors de son emploi en anesthésie, l'on utilise une association avec une benzodiazépine, pour inhiber les hallucinations et l'hypertonie musculaire, lesquelles sont parfois traumatisantes pour le patient, et dangereuses lors d'une opération chirurgicale.

Utilisée à des doses anesthésiques, la kétamine stimule le système circulatoire plutôt que le ralentir[32] et présente ainsi des propriétés hypotensives moindres, contrairement aux benzodiazépines ou aux opioïdes, ce qui induit une hypotension péri-opératoire moins fréquente[33].

De plus, elle est beaucoup moins propice à provoquer une dépression respiratoire ou cardiaque que d'autres antalgiques tels que les morphiniques. Il est ainsi possible de pratiquer une anesthésie sous kétamine sans prendre de mesures de contrôle des voies aériennes. Cependant, cette pratique est de moins en moins courante en France à cause des propriétés psychotropes de la kétamine, qui peut provoquer des hallucinations chez les patients.

On observe en général une phase hallucinatoire, dose-dépendante, selon une relation linéaire[34], qui dure de dix à quarante minutes[35] en cas de prise par voie nasale, qui affecte les sens, le jugement et la coordination motrice pendant quatre à six heures[36].

À fortes doses, elle provoque des altérations de la respiration et peut aussi induire une perte de connaissance voire un coma[37].

Des hallucinations et plus généralement des effets psychédéliques[38] sont présents à des doses sub-anesthésiques. Les hallucinations peuvent être ressenties comme traumatisantes, ce qui motive souvent l'emploi associé de benzodiazépines en anesthésiologie.

Certains relatent des expériences de décorporation ou d'expérience de mort imminente[35], et lorsque la dose est importante, et que les doses deviennent péri-anesthésiques, les usagers récréatifs de la kétamine décrivent un « K-Hole » qui correspond à la sédation recherchée en anesthésie.

Le K-hole est une sorte de « trou noir » avec troubles cognitifs et amnésiques, troubles de l'humeur et du comportement, délires hallucinatoires, cauchemars, perte d'identité et du contact à la réalité. Il est caractérisé (par les usagers) par une impression de se retrouver profondément dans son esprit, le monde terrestre semblant distant (d'où l'expression hole, trou en anglais, pour décrire cette sensation)[39] - [40].

Sans surveillance médicale, le K-Hole peut mener à une dépression respiratoire, au coma, et à la mort en cas de doses importantes.

Ses effets hallucinogènes sont amplifiés par de fortes stimulations sensorielles[35].

L'impression de dissociation entre le corps et l'esprit laisse l'usager sans défense, doublée de l'effet analgésique. Ainsi un usager de kétamine peut se blesser sans en prendre conscience.

En cas de nausées ou de vomissements, un risque d'étouffement par fausse route est possible du fait de l'incoordination motrice qu'entraîne le produit.

La « descente » — fin des effets — est subite et brusque[25].

Les patients traités à la kétamine rapportent des expériences d'états altérés de conscience (expérience de dédoublement), alors qu'ils étaient sous anesthésie. De tels effets secondaires psychodysleptiques ont rendu son usage moins fréquent.

En tant qu'anesthésiant, elle pose d'autres problèmes comme l'absence de profondeur de l'anesthésie et des effets secondaires comme des migraines, des nausées, des vomissements, une confusion ou une sensation d'irréalité sont décrits[38].

Les données cliniques concernant l'usage à long terme de la kétamine ne sont pas complètes ; en effet, la kétamine est un psychotrope de synthèse relativement récent.

La kétamine semble être neurotoxique, impactant gravement le développement neuronal chez le rongeur[41] - [42], provoquant des anomalies de la microstructure de la substance blanche chez le singe[43].

Cet effet neurotoxique important semble majoré au jeune âge, provoquant ainsi chez de nombreux modèles animaux des changements de la structure cérébrale[44] - [45]. La kétamine passe la barrière placentaire[46] - [47], et semble être extrêmement toxique pour le fœtus humain, provoquant des anomalies de croissance, une hypotonie post-natale et une aréflexie[48] - [46].

Elle peut provoquer une forte dépendance psychique.

Il existe un effet retour ou flash back qui replace brièvement l'usager dans l'état généré par la consommation de kétamine sans en consommer, et ce plusieurs mois après la dernière prise[49].

Elle entraîne également une inflammation sévère des voies urinaires et plus particulièrement de la vessie. Cela peut aboutir à une nécrose papillaire, une insuffisance rénale et à une diminution de la capacité vésicale secondaire à une cystite interstitielle chronique (aseptique). Les symptômes sont alors des douleurs et brûlures urinaires associées à une pollakiurie sévère. L'arrêt de la prise de kétamine permet d'améliorer les symptômes mais des cas de diminution définitive de la taille de la vessie ont été rapportés ayant nécessité de remodeler la vessie avec du tube digestif (agrandissement vésical)[50].

Cette importante toxicité à long terme contraste avec une relative innocuité lors d'un usage ponctuel, lors de l'anesthésie par exemple.

À long terme, les propriétés antidépressives de la kétamine semblent plafonnées[19].

L'utilisation combinée de kétamine avec d'autres produits peut être dangereuse. L'alcool, notamment, augmente les risques de dépression respiratoire et ajoute aux effets à long terme de la kétamine ceux de l'alcool[51].

• Altération de la perception de l'environnement et de la réalité : sensation que son environnement est irréel
• Sensation de chaleur ;
• Légère euphorie ;
• Sensation d'apaisement, de flottement (cotonneux) et de tranquillité (effet sédatif) ;
• Diminution de l'anxiété (effet anxiolytique) ;

• Ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie) et respiratoire[52] ;
• Hypotension artérielle [52] ;
• Somnolence
• Perte de coordination et de l'équilibre[25] ;
• Nausées, vertiges, vomissements (surdose)[52] ;
• Perte de connaissance et/ou perte de conscience (K-Hole), évanouissement ou coma (surdose) [52].

Elle a été synthétisée pour la première fois par Calvin Stevens (en) en 1962 pour les laboratoires Parke-Davis[49].

En effet, ces laboratoires étaient à la recherche de l'agent anesthésique « parfait », plus pratique que les morphiniques, avec moins d'effet secondaires, notamment sur la fonction respiratoire, et possédant des propriétés analgésiques[57].

Dans la famille des cyclohexylamines, la phéncyclidine (PCP) est découverte en premier, et testée sur des singes, puis sur l'homme pour la première fois en 1958[58]. Malgré une analgésie significative, des effets secondaires importants — comme l'agitation ou l'apparition de convulsions — furent immédiatement rapportés[59]. La PCP fut alors utilisée majoritairement comme anesthésique vétérinaire, et fit l'objet d'un trafic important pour ses fortes propriétés stupéfiantes[60].

Isolée parmi de nombreux dérivés de la PCP par Calvin Stevens, la kétamine fut testée sur des prisonniers, puis sur de nombreux sujets, conduisant à sa mise sur le marché (pour la médecine humaine et vétérinaire) en 1966[49]. Sa commercialisation se fit dès 1969 aux États-Unis. Le professeur Edward Domino la décrit alors comme « anesthésiant dissociatif[25]. »

La kétamine fut utilisée durant la guerre du Viêt Nam sur de nombreux soldats, augurant ainsi le début de son usage en médecine de catastrophe, et de son usage toxicomaniaque dans un contexte de révolution psychédélique, à la suite de la publication en 1978 d'ouvrages de trip-report.

Ses indications se précisèrent dans le courant des années 1970, et l'on commença à associer des benzodiazépines comme le diazépam à la kétamine pour limiter ses effets secondaires psychodysleptiques[61], association encore largement utilisée de nos jours[62] - [63].

Sa pharmacocinétique fut explorée et ses indications de choix furent posées : (asthme aigu grave, grands brûlés, urgence et situation de crise, traumatismes crâniens avec augmentation de la pression intracrânienne).

Cependant, ses effets hallucinogènes et psychédéliques et sa supplantation par d'autres hypnotiques, comme le midazolam conduisirent à sa mise à l'écart pendant plus de cinquante ans.

Classé au tableau III des stupéfiants aux États-Unis dès 1999 et au tableau B des stupéfiants en France en 2001 par arrêté[64], la kétamine a connu un regain d'intérêt dans les années 2000, dans le cadre d'une prise en charge algologique multimodale.

Son usage en algologie représente une hypothèse de travail actuelle, mais se heurte à de nombreux effets secondaires.

Dans de nombreux pays, la kétamine est considérée comme un stupéfiant, et son utilisation hors d'un cadre médical est répréhensible.

La kétamine est une substance inscrite à l'annexe I de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances[65]. Des entreprises ont cependant cherché à obtenir une exception de Santé Canada pour développer des thérapies à base de kétamine[66].

La kétamine a été placée sur la Liste III de la loi sur les substances contrôlées aux États-Unis en août 1999.

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  • (en) International Union of Pharmacology
  • (en) Medical Subject Headings
  • (en) National Drug File
• Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Kétamine.
• Page spécifique, sur Le Vidal.fr.