Hépatite B

Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenant à la famille des Hepadnaviridae[6]. La particule virale (virion) se compose d'une enveloppe extérieure lipidique et d’un noyau, un nucléocapside de forme icosaédrique composé de protéines. Le nucléocapside entoure l’ADN viral et une ADN polymérase, qui a également une activité de transcriptase inverse.

Le VHB, comme le Virus de l’Hépatite C (VHC), peut survivre à la dessiccation contrairement au VIH. Le VHB est encore infectieux après sept jours de dessiccation, alors que le VHC reste infectieux pendant quelques semaines. Il résiste également à des procédés de stérilisation à température insuffisante.

Le réservoir du virus de l’hépatite B est humain et la contagiosité élevée du virus, 50 à 100 fois supérieure à celle du VIH[7]. Dans le sang d'un malade en phase active de synthèse virale, 3 types de structures sont observées :

1. Des sphères de 20 nm de diamètre, constituées d'antigène HBs, non infectieuses ;
2. Des tubules de 20 nm de diamètre et de 200 à 700 nm de long qui sont un empilement des sphères, non infectieuses ;
3. Des particules de Dane de 42 nm de diamètre, correspondant aux particules virales complètes et infectieuses, constituées d'un noyau (nucléocapside contenant un ADN double brin associé à une ADN polymérase) ainsi que d'une enveloppe protéique[8].

L'enveloppe extérieure contient des protéines qui protègent la structure virale, et lui permettent de pénétrer dans les cellules cibles. Ces particules ne sont pas infectieuses et sont composées de lipides et de protéines, qui font partie de la surface du virion, qu’on appelle l'antigène de surface (AgHBs), et qui est produit en excès pendant la durée de vie du virus[9].

Organisation du génome du VHB. Les gènes se chevauchent.

Le génome du virus de l'hépatite B est fait d’ADN circulaire, mais il est inhabituel parce que l'ADN n'est pas totalement bicaténaire. Une extrémité est liée à l’ADN polymérase du virus. Le génome est composé de 3 020 à 3 320 nucléotides (pour le brin le plus long) et de 1 700 à 2 800 nucléotides (pour le brin le plus court)[10]. La partie enroulée en sens négatif, (non codante), est complémentaire de l'ARNm viral. L'ADN viral est retrouvé dans le noyau peu de temps après l'infection de la cellule. La partie d'ADN double brin est rendue totalement bicaténaire par l'appariement du brin (+) et l'élimination d'une molécule de protéine du brin (-) et d’une courte séquence d'ARN à partir du brin (+).Les bases non codantes se retirent de l’extrémité du brin (-) et les brins sont appariés. Il existe quatre gènes codants connus dans le génome, ils sont appelés C, X, P et S. La protéine du core est codée par le gène C (AgHBc), et son codon de départ est précédé par un autre codon en amont de formule AUG qui initie la production de la protéine pré-core. L’AgHBe est produit par traitement protéolytique de la protéine du pré-core. L'ADN polymérase est codée par des gènes p. Le Gène S est le gène qui code l'antigène de surface (AgHBs). Le gène AgHBs est une longue suite de nucléotides codants, mais qui contient trois séries de codons start (ATG) qui divisent le gène en trois sections, pré-S1, pré-S2, et S. En raison des multiples codons de départ, il se forme des polypeptides de trois tailles différentes, grande, moyenne et petite (pré-S1 + pré-S2 + S, pré-S2 + S, ou S)[11]. La fonction de la protéine codée par le gène X n'est pas totalement élucidée[12].

Le cycle de vie du virus de l'hépatite B est complexe. L'hépatite B est l'un des rares virus connus en dehors des rétrovirus qui utilise la transcription inverse dans le cadre de son processus de réplication. Le virus parvient à se fixer sur la cellule en se liant à un récepteur situé sur la surface de la cellule et entre par endocytose. Parce que l'ADN du virus se réplique par l'intermédiaire de l'ARN synthétisé par une enzyme de la cellule hôte, l'ADN doit être transféré dans le noyau de la cellule hôte par des protéines appelées chaperones moléculaires. La partie partiellement bicaténaire de l’ADN viral devient alors totalement double brin et se transforme en anneau fermé d’ADN (cccDNA) superenroulé qui sert de matrice pour la transcription de quatre ARNm viraux. Le plus grand ARNm, (qui est plus long que le génome viral), est utilisé pour faire de nouvelles copies du génome et pour fabriquer la capside du noyau de protéines et l’ADN polymérase virale. Ces quatre transcriptions virales subissent un traitement supplémentaire pour former des virions qui sont libérés par la cellule ou retournent dans le noyau et son recyclées pour produire d’autres copies[11] - [13]. Le long ARNm retourne ensuite vers le cytoplasme où la protéine P du virion synthétise l'ADN par l'intermédiaire de son activité de transcriptase inverse.

Le virus est divisé en quatre grands sérotypes (adr, adw, Ayr, ayw) sur la base des épitopes antigéniques présents sur les protéines de son enveloppe, et en neuf génotypes (A-I), sur la base de la similarité d'au moins 92,5 % des séquences géniques au sein d'un même génotype[14]. Les génotypes ont une répartition géographique et sont utilisés pour retrouver la trace de l'évolution et de la transmission du virus. Les différences entre les génotypes affectent la gravité de la maladie, son cours évolutif, les risques de complications, la réponse au traitement et peut-être à la vaccination[15] - [16].

L’hépatite B aiguë est peu fréquente, elle se caractérise par un syndrome pré-ictérique (coloration jaune de la peau et des muqueuses par défaillance d’une enzyme hépatique). Elle survient après une période d'incubation de 2 à 3 mois. L'hépatite B aiguë se présente sous différentes formes :

• une forme asymptomatique ou anictérique : 70 % des cas environ ;
• une forme symptomatique : 30 % des cas environ. Les sujets sont atteints d'ictère, ils ont les urines foncées, des selles normales ou décolorées… La maladie commence par une altération de l’état général, une légère fièvre, des douleurs mal systématisées, le tout évoquant un état grippal ainsi que des troubles digestifs, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, l’ictère apparaît plus tard permettant d’affirmer le diagnostic. Parfois, un prurit est noté comme dans toutes les formes d’hépatite dont il peut être le premier signe. La maladie dure quelques semaines, puis la plupart des personnes touchées présentent une amélioration progressive ;
• une forme fulminante : 1 à 2 % des cas environ. Les patients présentent des taux de prothrombine < 45 % et des signes neurologiques d'insuffisance hépatique. Cette forme est létale dans 90 % des cas.

L’effet cytopathogène du virus lui-même est peu important. Les lésions hépatiques sont, en réalité, dues à un ensemble de réactions immunologiques à médiation principalement cellulaire. La destruction des hépatocytes par le système immunitaire conduit à la libération d’enzymes hépatiques, comme l’alanine aminotransférase (ALAT) et l’Aspartate Aminotransférase (ASAT). L’augmentation des taux de transaminases sériques est donc facilement détectable et signe une cytolyse hépatique importante. Dans le cas d’une hépatite chronique active, la réaction immunologique est dirigée contre les hépatocytes où a lieu la réplication virale et qui expriment à leur surface les antigènes HBc et HBe. L’absence d’efficacité absolue des thymocytes cytotoxiques peut être liée :

• soit à une action déficiente des lymphocytes T helpers spécifiques de l’antigène HBc ;
• soit à une expression trop faible des molécules du CMH de classe I ;
• soit à une expression membranaire insuffisante de l’antigène HBc car masqué par les anticorps anti-HBc.

L’infection chronique est définie par la persistance de l’antigène HBs pendant plus de 6 mois après la contamination virale. Elle est le plus souvent asymptomatique. Le plus courant des symptômes étant une asthénie, qui peut être due à de multiples causes. Ainsi, l’infection au VHB est très souvent découverte tardivement et de manière fortuite. Par exemple, lors d’un don du sang, d’une grossesse ou d’un bilan sanguin. Le portage chronique du VHB est confirmé par l’absence d’anticorps anti-HBs. L’hépatite chronique est caractérisée histologiquement par des lésions hépatiques associant nécrose hépatocytaire, infiltrat inflammatoire et fibrose.

Le passage à la chronicité est inversement proportionnel à l’âge auquel survient l’infection. Ce risque est majeur quand l’infection survient avant l’âge de 5 ans (90 % des enfants infectés avant l'âge d'un an, et 30 % à 50 % des enfants infectés entre un an et quatre ans, vont développer une infection chronique)[32].

Classiquement, une infection chronique par le VHB sauvage évolue en 3 phases successives.

Sur le plan de la sérologie, la première phase, multiplication intense du VHB, est caractérisée par la présence des marqueurs de réplication virale dans le sérum, à savoir ADN du virus et antigène HBe. Cette phase dure de une à plusieurs années.

La deuxième phase, phase dite de séroconversion HBe, au cours de laquelle la réponse immunitaire s’intensifie. Il y a diminution, puis disparition dans le sérum des marqueurs de réplication virale, d’abord l’ADN puis l’antigène HBe. L’activité de la maladie hépatique est à ce moment très forte et peut conduire à des lésions sévères : fibrose extensive, voire cirrhose. Plusieurs tentatives de séroconversion, finalement abortives, sont remarquables au cours de cette phase.

Elle ne survient pas dans tous les cas. Elle est caractérisée par l’absence des marqueurs de réplication et la présence de l’anticorps anti-HBe. Toutefois, bien que l’ADN ne soit plus détectable dans le sérum par les techniques d’hybridation classiques, il persiste une faible multiplication détectable par PCR. Durant cette phase, l’activité de la maladie hépatique est faible, voire nulle. Mais, il peut se reproduire une réactivation pendant cette phase.

Ces trois phases ont en commun la présence de l’antigène HBs dans le sérum.

La cirrhose représente environ 20 % des évolutions naturelles des hépatites chroniques. Une forte consommation d’alcool, supérieure à 20 grammes par jour pour les femmes et supérieure à 30 grammes par jour pour les hommes, est un facteur de risque important dans le développement d’une cirrhose. Le virus de l’hépatite B est un puissant carcinogène. Le risque de développer un hépatocarcinome est multiplié par 100 chez les porteurs du virus de l’hépatite B. Après vaccination contre le VHB, il a été démontré une diminution de la fréquence d’apparition de carcinomes hépatocellulaires. Plusieurs mécanismes, directs et indirects, ont été suggérés pour l’induction de l’hépatocarcinogénèse par le VHB. Les mécanismes indirects incluent les lésions, comme la nécro-inflammation et la fibrose, induites par une infection du foie par le VHB. La cirrhose peut régresser partiellement sous traitement antiviral[36].

La complication classique de la cirrhose est le risque de survenue d'un cancer du foie. Le génome du VHB ne renferme pas d’oncogène. L’intégration du génome viral peut parfois activer l’expression d’oncogènes cellulaires contrôlant la multiplication cellulaire, par mutagenèse insertionnelle. Dans des tumeurs hépatiques associées au VHB, l’activation de certains facteurs de croissance a pu être montrée. La dérégulation de facteurs suppresseurs de tumeurs a aussi été mise en évidence dans certains cas. Par exemple, une mutation ponctuelle dans le gène de p53 conduirait à une protéine mutée responsable de la prolifération des hépatocytes. Une intégration de la région X du génome viral du VHB dans le génome cellulaire peut également être responsable de mécanismes de transformation cellulaire par transactivation de gènes.

L’infection par le virus de l’Hépatite D peut se produire seulement en cas d'infection concomitante par le virus de l'hépatite B parce que le virus de l'hépatite D utilise l’antigène de surface du virus de l'hépatite B pour former une capside[37]. La co-infection par l'hépatite D augmente le risque de cirrhose et de cancer du foie[38]. La périartérite noueuse est plus fréquente chez les personnes infectées par le virus de l'hépatite B.

L’examen clinique, chez un porteur chronique de l’hépatite B, est normal, si ce n’est l’existence d’une asthénie modérée dans certains cas. Dans le cas d’une hépatite chronique active, certains symptômes peuvent apparaître. Ce sont une petite fièvre, une augmentation du volume du foie et/ou de la rate (hépatomégalie et/ou splénomégalie), des poussées ictériques (symptômes d’allure pseudo-grippale : céphalées, douleurs articulaires et musculaires, mais aussi nausées, diarrhée, urines foncées) et des manifestations extra-hépatiques, dues aux dépôts de complexes immuns (exemple : péri artérite noueuse).

En cas de cirrhose, des signes cliniques d’insuffisance hépatocellulaire et d’hypertension portale sont constatés.

Antigènes et anticorps de l’hépatite B détectables dans le sang pendant une infection chronique.

Le diagnostic spécifique d’hépatite virale à VHB repose sur la détection de certains marqueurs sériques :

• anticorps : IgG anti-HBs, IgG anti-HBe, IgM et IgG anti-HBc ;
• antigènes : HBs et HBe ;
• ADN du VHB.

La détection des antigènes se fait via des tests RIA (Radio Immuno Assay). La recherche d’ADN du VHB sérique se fait par des techniques d’hybridations moléculaires (PCR).

Les dosages utilisés pour la détection de l’infection par le virus de l’hépatite B comprennent des tests plasmatiques ou tests sanguins qui détectent soit l’antigène viral (une protéine produite par le virus) ou des anticorps produits par l’hôte. L’interprétation de ces tests est complexe[39].

L’antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) est le plus souvent utilisé pour le dépistage de cette infection. Il est le premier antigène viral détectable à apparaître au cours de l'infection. Toutefois, au début de l'infection, cet antigène peut ne pas encore être présent et il peut être indétectable plus tard dans le cours d’évolution de l'infection car il est éliminé par le patient. Le virion infectieux contient un noyau le « core » réceptacle du génome viral. Le core est une particule icosaédrique contenant 180 à 240 exemplaires d’une protéine, connue sous le nom d’Antigène du core du virus de l'hépatite B, ou AgHBc. Au cours d’une « fenêtre » pendant laquelle l’hôte reste infecté mais se défend avec succès contre le virus, les anticorps IgM contre l’antigène du core du virus de l'hépatite B ( IgM anti-HBc ) peuvent être la seule trace sérologique de la maladie. Peu de temps après l'apparition de l'AgHBs, un autre antigène nommé antigène e (AgHBe) apparaît. Traditionnellement, la présence de l'AgHBe dans le sérum est associée à un taux beaucoup plus élevé de réplication virale et à un renforcement de l'infectiosité. Toutefois, certains variants du virus de l'hépatite B ne produisent pas l'antigène « e », aussi cette règle n'est-elle pas toujours vérifiée. Pendant le cours de l’évolution naturelle d'une infection, l'AgHBe peut être éliminé, et des anticorps contre l’antigène « e » (anti-HBe) apparaîtront immédiatement après. Ce changement est généralement associé à une baisse spectaculaire de la réplication virale.

Si l'hôte est en mesure de contrôler l'infection, l'AgHBs deviendra indétectable et sa disparition sera suivie par l’apparition d’anticorps IgG contre l’antigène de surface de l'hépatite B et contre l'antigène du core, (anti-HBs et IgG anti-HBc )[6]. Une personne négative pour l’AgHBs, mais positive pour les anticorps anti-HBs a, soit guéri d’une infection antérieure, soit été vaccinée auparavant.

Les personnes qui restent AgHBs positifs pendant au moins six mois sont considérés comme porteurs du virus de l'hépatite B[40]. Les porteurs du virus peuvent développer une hépatite B chronique, qui se traduira par un taux sérique élevé de transaminases et une inflammation du foie, révélée par la biopsie. Les porteurs qui sont AgHBe négatifs, en particulier ceux qui ont contracté l'infection à l’âge adulte, ont très peu de réplication virale et, par conséquent, peuvent présenter peu de risque de complications à long terme ou de transmission de l'infection à d'autres personnes[41].

L'hépatocyte dont l'ADN viral s'intégré dans le génome peut continuer produire l'HBs sans qu'il n'y a plus de production de virions complets, ni AgHBc ou AgHBe, alors le sérum n'est plus infectieux. Toutefois, des cultures en lignée continues d'hépatocarcinome humain produisent de l'HBs (particules de 22 nm) mais pas d'HBc ni donc de virus[42].

Plus récemment, les tests PCR ont été développés pour détecter et mesurer la quantité d'acide nucléique viral dans des échantillons biologiques. Ces tests servent à mesurer la charge virale et sont utilisés pour évaluer le statut infectieux d’une personne et de choisir le traitement à suivre[43].

Les analogues nucléosidiques, ou nucléotidiques, sont administrés sous forme de prodrogues. Les kinases cellulaires vont les phosphoryler dès leur entrée dans la cellule et ainsi former le principe actif. Dès lors, les analogues nucléosidiques entrent en compétition avec les substrats naturels de la polymérase. Si cette dernière incorpore un analogue antiviral, l’élongation de la chaîne d’ADN en cours de synthèse se trouve bloquée. La drogue ne possède pas la structure chimique permettant de former une liaison phosphodiester avec le nucléotide suivant (absence de -OH en 3').

Il existe une meilleure affinité de ces analogues antiviraux pour l’ADN polymérase virale que pour la polymérase cellulaire, qui n’est pas encore expliquée. Cependant, la sélectivité n’est pas absolue et les effets secondaires provoqués par ces drogues s’expliquent en partie par leur action sur les enzymes cellulaires.

Les recherches menées sur le VIH ont été mises à profit pour le traitement anti-VHB. En effet, plusieurs molécules inhibant la transcriptase inverse du VIH sont également actives sur la polymérase du VHB. La première de ces molécules, autorisée en France, pour traiter une infection chronique au VHB, était la lamiduvine.

La lamivudine est un L-nucléoside analogue de la didésoxycytidine. Elle inhibe la polymérase du VHB par incorporation compétitive avec la didésoxycytidine. Lors d’un traitement à la lamivudine, par administration quotidienne de 100 mg, le taux sérique d’ADN du VHB chute considérablement, jusqu’à devenir indétectable dans certains cas[50]. Cependant, dès l’arrêt du traitement, le taux revient rapidement à ses valeurs pré thérapeutiques. Le problème réside dans le mode d’action de cette molécule. En effet, la lamivudine inhibe la polymérase mais n’a pas d’action sur la formation initiale d’ADN superenroulé et le maintien du pool de cet ADN dans les hépatocytes. Dans l'hépatite chronique, elle réduit la progression vers la fibrose hépatique[50].

Le composé ARA-AMP, l’adénine arabinoside monophosphate, est un analogue de l’adénosine et inhibe également l’activité de l’ADN polymérase du VHB. Mais, ce composé étant peu sélectif de l’ADN polymérase virale, il s’est révélé très toxique. Le famciclovir est la prodrogue du penciclovir. Le penciclovir est un nucléoside analogue de la désoxyguanosine. Après absorption orale, le famciclovir est transformé en penciclovir par des enzymes hépatiques et digestives. Le famciclovir est surtout utilisé dans la lutte contre les virus de l’herpès (HSV-1 et HSV-2), du zona (VZV) et le virus Epstein-Barr (EBV).

L’Adéfovir, ou PMEA (9-(2-phosphonylméthoxyéthyl) adénine), appartient à une famille récente de drogues antivirales, les phosphonates de nucléotides acycliques. La forme active di-phosphorylée de l’adéfovir inhibe les virus à ADN et certains rétrovirus. Le PMEApp, le métabolite actif du PMEA, est un inhibiteur compétitif du désoxy-ATP, substrat naturel de la polymérase du VHB. Le PMEApp inhibe également les polymérases de VHB mutants résistants à la lamiduvine ou au famciclovir. Dans l'hépatite chronique, il en améliore l'évolution et rend indétectable l'ADN viral dans 40 % des cas[51].

L’entécavir est un analogue de la cyclopentylguanosine et inhibe spécifiquement la polymérase du VHB. Cette molécule a une action inhibitrice à la fois sur la synthèse du brin L- (inhibition de l’activité transcriptase inverse) et sur celle du brin S+ (inhibition de l’activité ADN polymérase ADN-dépendante). Son effet sur les polymérases cellulaires est faible. Il s’agit d’un L-nucléoside analogue de la thymidine, qui inhibe spécifiquement l’activité de la polymérase du VHB. Les premiers essais cliniques indiquent une plus grande efficacité de cette molécule par rapport à la lamiduvine[52], concernant la baisse de la charge virale. Tout comme l’entécavir, cette drogue bloque la synthèse des deux brins d’ADN viral.

Le ténofovir est une molécule proche de l’adéfovir, c’est un analogue de la didésoxy-adénosine. Il inhibe la polymérase du VHB et du VIH, même dans les formes résistantes à la lamiduvine. L’efficacité du ténofovir a été démontrée dans les cas d'hépatites chroniques[53] et chez des sujets co-infectés par le VIH et le VHB.

D’autres molécules sont en cours d’évaluation clinique, l’emtricitabine (structure proche de la lamiduvine), la clévudine (analogue de pyrimidine), l’elvucitabine et la thymosine peuvent être cité.

L’interféron alpha (IFN α) est une cytokine naturellement produite par le système immunitaire. Au cours des hépatites B chroniques, il existe un défaut de production de l’IFN α par les cellules mononucléées qui pourrait être lié à un effet inhibiteur du virus lui-même. L’IFN α a un effet antiviral sur l’infection par le VHB via deux mécanismes. Il a un effet antiviral direct et rapide en inhibant les ARN viraux et en activant des enzymes ayant une activité antivirale, la 2’5’oligoadénylate synthétase et une protéine kinase.

La 2’5’oligoadénylate synthétase polymérise 3 à 5 molécules d’ATP par une liaison 2’-5’. Les oligonucléotides ainsi formés vont activer une RNase, qui va fragmenter les ARN messagers. La protéine kinase, activée par l’IFN α, phosphoryle une sous-unité du facteur d’initiation eIF-2 (eucaryotic Initiation Factor), qui en temps normal, fixe l’ARNt-Met initiateur. Le complexe d’initiation est ainsi bloqué, tout comme le ribosome sur l’extrémité de l’ARNm à traduire. Le facteur eIF-2 n’est pas recyclable, la synthèse protéique est bloquée. Cet effet de la kinase sur les ARNm viraux est valable sur les ARNm cellulaires. La cellule infectée est donc vouée à mourir.

De plus, l’IFN α augmente l’efficacité de la réponse immunitaire vis-à-vis des cellules hépatiques infectées, en augmentant l’expression des antigènes d’histocompatibilité de classe I. Il stimule également l’activité des lymphocytes T helpers et des cellules NK (Natural Killer). La destruction des cellules hépatiques infectées, lors d’un traitement à l’interféron α, conduit donc à une libération du contenu cellulaire dans la circulation, d’où un pic du taux plasmatique des transaminases, ALAT et ASAT. L’infection conjointe par le VIH semble diminuer l’effet antiviral de l’interféron.

Il existe actuellement deux types d’IFN pégylés : IFN pégylé α-2a et IFN pégylé α-2b. Il s’agit d’IFN alpha auxquels on a attaché un groupement polyéthylène glycol permettant d’allonger la demi-vie de la molécule. En effet, cette modification chimique augmente le poids moléculaire de la molécule, diminuant ainsi sa clearance rénale. Cette pégylation de l’IFN alpha a également optimisé sa pharmacocinétique et a permis de rendre son administration hebdomadaire. L’activité antivirale de l’IFN pégylé est identique à celle de l’IFN α. Une réponse prolongée et durable après l’arrêt du traitement par l’interféron n’est observée que chez 30 % des patients en moyenne.

Lors d’un traitement à l’ARA-AMP (l’adénine arabinoside monophosphate), il peut se développer une neuropathie périphérique, autrement dit, des lésions aux nerfs périphériques pouvant provoquer des engourdissements, des picotements voire une perte de mobilité. D’une manière générale, les traitements à base d’analogues nucléosidiques peuvent provoquer des nausées, maux de tête, vomissements, diarrhées, étourdissements, etc.

Lors d’un traitement à l’IFN, un syndrome pseudo-grippal, d’intensité variable, peut survenir chez certains sujets. La prise de paracétamol permet, habituellement, de bien corriger ce trouble.

Elle est indiquée en cas de cirrhose sévère, d’hémorragie digestive ou d’encéphalopathie. Elle pose essentiellement le problème de la récidive de l’infection par le VHB. Le risque d’infection du greffon est très élevé, de l’ordre de 80 %. Le mécanisme de réinfection est mal connu. Il pourrait se faire à partir de virions persistants dans le sérum ou à partir d’autres sites d’infection comme les cellules mononucléées sanguines.

Il s'agit de mutations affectant l’expression de l’antigène HBe. La détection dans le sérum de cet antigène indique une réplication virale active. La séroconversion anti-HBe est généralement accompagnée d’une forte élévation des transaminases, indiquant une destruction des hépatocytes infectés. Cette séroconversion a longtemps été considérée comme le signe de la fin de la réplication virale et le début de la guérison. Mais, certains patients anti-HBe positifs sont observés et restaient infectieux. La raison en est l’existence d’une mutation dans la région Pré-C du génome viral. Elle entraîne l’apparition d’un codon stop prématuré (codon TGG codant un tryptophane remplacé par un codon TAG) lors de la transcription de la protéine p25c, précurseur de l’antigène HBe, et donc, l’absence de synthèse de cet antigène. Les hépatocytes ne présentent donc pas les épitopes de cet antigène à leur surface et le système immunitaire ne détruit pas ces cellules, pourtant infectées.

Il existe également des mutations sur le promoteur du gène pré-C qui vont permettre de conserver la synthèse des protéines HBc, mais dans de moindres quantités. Les deux mutations les plus courantes à ce niveau sont le remplacement de la base Adénosine par la base Thymidine en position 1762 et le remplacement de la base Guanosine par la base Adénosine en position 1764.

Le type de mutants, mutants de l’antigène HBs, est retrouvé chez des groupes d’individus non vaccinés, en tant que population virale minoritaire, mais aussi chez des groupes de sujets vaccinés, où ce type de mutant représente la population virale majoritaire, voire unique. La plupart des mutations se trouvent dans le déterminant a de l’antigène. Il semblerait que cette altération de la conformation de ce déterminant soit responsable de l’échappement du virus au système immunitaire.

Les hépatocytes et l’ADN superenroulé ont un temps de demi-vie très élevé, ce qui implique, lors d’un traitement par la lamivudine par exemple, que 5 à 10 ans de traitements sont nécessaires pour éradiquer le VHB. Or un tel délai entraîne l’apparition de mutants résistants aux drogues antivirales. Au bout de quelques années de traitement, voire quelques mois seulement, la charge virale sérique commence à s’élever. Dans le cas de la lamivudine, au bout d’un an, 20 % des patients développeront un VHB résistant, et 70 % après quatre ans de traitement. Une mutation dans le site actif de la polymérase modifie son activité enzymatique mais préserve tout de même la fonction. Concernant un traitement par l’adéfovir, l’apparition de mutants est moindre, 2 % de cas au bout de 2 ans et 29 % au bout de 5 ans. la résistance est moindre avec les autres antiviraux mais sont plus récents[54].

Antigène HBs

Depuis 1982, on peut éviter l’infection grâce à un vaccin. Le vaccin contre l'hépatite B ne guérit pas les porteurs chroniques, mais il est efficace de 90 à 95 % pour prévenir l'apparition de cet état. Le vaccin anti-VHB est aussi le premier vaccin contre une infection sexuellement transmissible et peut être considéré comme le premier vaccin contre un cancer.

La cible dépend de la prévalence de l'hépatite dans le milieu considéré. Elle est conseillée pour toute la population dans les pays de forte endémie mais peut concerner seulement les personnes jugées les plus à risque dans les pays à faible endémie, même si cette attitude est discutée[56].

Le schéma initialement prévu était le suivant :

• 3 injections par voie intramusculaire (dans la région deltoïdienne pour les adultes et dans la cuisse pour les nourrissons), la deuxième injection se fait un mois après la première et la troisième se fait 6 mois après la seconde ;
• rappel un an après la première injection ;
• rappels tous les 5 ans.

Le schéma actuellement recommandé est le suivant :

• 2 injections par voie intramusculaire (dans la région deltoïdienne pour les adultes et dans la cuisse pour les nourrissons), la deuxième injection se fait un mois après la première ;
• rappel 6 mois après la première injection ;
• pour les personnes vaccinées avant l’âge de 25 ans et non exposées professionnellement, aucun rappel ultérieur ni aucun contrôle sérologique n’est préconisé.

De nombreuses études ont documenté l’innocuité du vaccin anti-VHB. Les réactions à la suite de la vaccination, les plus couramment observées sont des réactions cutanées mineures au point d’injection ou des douleurs musculaires et articulaires transitoires. Un peu plus d’une centaine d’atteintes démyélinisantes centrales ont été notifiées entre 1989 et 1995 pour environ 17,5 millions de sujets vaccinés en France, soit moins de 0,06 ‰ d’entre eux. Compte tenu du sexe et de l’âge des sujets vaccinés, les fréquences de scléroses en plaques observées ne sont pas supérieures à celles attendues dans la population générale[57].

En février 2001, deux études, publiées dans la revue New England Journal of Medicine[58], disculpaient le vaccin de l'hépatite B, accusé de pouvoir entraîner l'apparition de cas de sclérose en plaques : « Vaccinations and the Risk of Relapse in Multiple Sclerosis » (par C. Confavreux et al.) et « Hepatitis B Vaccination and the Risk of Multiple Sclerosis » (par A. Ascherio et al.) .

En France, l'Académie nationale de médecine rappelle en 2008 que « 8 études nationales et internationales ont démontré l’absence de relation statistiquement significative entre la SEP et la vaccination contre l’hépatite B »[59] - [60].

Cependant, dans l'affaire judiciaire C-621/15 N. W e.a./Sanofi Pasteur MSD e.a., la Cour de justice de l'Union européenne a rendu un arrêt reconnaissant la responsabilité du vaccin dans la survenue d'une sclérose en plaques[61].

Les non ou faibles répondeurs sont :

• les personnes âgées : l’efficacité du vaccin décroît avec l’âge (ceci est notable dès 40 ans) ;
• les individus séropositifs au VIH : les personnes immunodéprimées ;
• les sujets atteints de défaillance rénale chronique ;
• les individus alcooliques ;
• les personnes HLA DR3+ ou DR7+ : cette non réponse serait due à des défaillances au niveau des cellules T auxiliaires.

Le tabagisme et l’obésité sont aussi des facteurs favorisant la non-réponse au vaccin.

Un vaccin à base d’antigènes de surface PréS2 et S produit par la levure induit des titres en anticorps protecteurs après 2 injections chez 80 à 91 % des sujets qui n’avaient pas été protégés auparavant avec un vaccin « conventionnel ». Un autre vaccin renfermant les antigènes PréS1, PréS2 et S (vaccin Hepa-Gene-3) a été testé sur des sujets souffrant d’insuffisance rénale et non répondeurs au vaccin classique. Au bout d’un an, 70 % d’entre eux avaient des titres d’anticorps protecteurs. D’autres approches existent et sont en cours de recherche comme les vaccins à base d’ADN plasmidique.

Ce type de vaccin est basé sur une injection directe d’ADN nu (sans vecteur protéique ou lipidique associé) par voie intramusculaire ou intradermique. L’ADN est capturé par des cellules et le génome viral est exprimé par celles-ci. La protéine correspondante est donc synthétisée par les cellules. Un des avantages majeurs d’un tel vaccin est l’expression à long terme de l’antigène. Ce qui pourrait permettre d’obtenir une réponse immunitaire plus soutenue et plus durable et donc permettre de supprimer les injections de rappel. Un autre avantage est la synthèse in vivo de l’antigène et sa présentation sous forme de peptides antigéniques associés aux molécules CMH de classe I, permettant d’induire une réponse cytotoxique médiée par les lymphocytes T CD8+.

L’injection d’ADN chez l’humain suscite des interrogations concernant le devenir de cet ADN injecté et la possibilité de son intégration dans un chromosome des cellules hôtes. Si cela était le cas, une mutagénèse insertionnelle serait possible. Le choix de l’injection d’un tel vaccin au niveau de cellules musculaires n’est pas arbitraire. En effet, les cellules musculaires sont post-mitotiques et donc, l’absence de divisions favorise peu les intégrations.

• Les virus transmissibles par le sang, Médecine Sciences Sélection, ouvrage collectif : texte réunis par Jean Jacques Lefrère, 1996.
• Christian Trépo, Philippe Merle et Fabien Zoulim, Hépatites virales B et C, Montrouge, John Libbey Eurotext, coll. « Pathologie Science Formation », novembre 2006, 246 p. (ISBN 2-7420-0604-4) (à destination des professionnels, des patients et de leur entourage)
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• Hépatite virale
• Hépatite A (C, D, E, F, G)
• Hépatite B en Chine
• Liste des maladies infectieuses
• Maurice Hilleman
• Baruch Samuel Blumberg
• Médecine tropicale

• Fédération SOS hépatites, Fédération d'Associations Régionales de malades atteints d'hépatites virales
• (en) Centre de l'Université Stanford pour l'hépatite B
• (en) NIH collection of links to relevant articles on Hepatitis B
• (en) CDC webpage on Hepatitis B