p53

La protéine p53 a été découverte en 1979 de manière simultanée par 4 équipes de recherche. Trois de ces équipes s’intéressaient aux virus cancérigènes et ont caractérisé une protéine cellulaire de 53 000 daltons capable d’interagir avec des protéines exprimées par ces virus (Équipe de L. Crawford, A. Levine et P. May).
Parallèlement, l’équipe de L. Old caractérisait une protéine de même poids moléculaire en cherchant à identifier de nouveaux antigènes tumoraux. Ce n’est qu'en 1985 que l’on pourra montrer que la protéine mise en évidence par L. Old était la même que celle des trois autres équipes. Le nom définitif de p53 a été donné par L. Crawford en 1984. La nomenclature Tp53 proposé en 1998 n’est pas encore pleinement utilisée à l’heure actuelle.
En 1983 l’équipe de A. Levine a été la première à isoler le gène p53 de souris. L’année suivante, plusieurs équipes isolèrent le gène p53 humain. Ce que la communauté scientifique ignorait à cette époque c’est que l’ensemble de ces gènes isolés étaient mutés et possédaient des propriétés particulières.

Durant ces quatre années, l’étude des propriétés de ces gènes mutés a conduit la communauté scientifique à classer le gène p53 dans le groupe des oncogènes.

C’est en 1989 que deux équipes américaines (B. Vogelstein et J. Minna) découvrirent que le gène p53 était inactivé par mutation dans les cancers humains. En même temps, l’équipe de A. Levine découvrit que les gènes p53 isolés étaient mutés. Ces observations et la possibilité d’étudier une p53 non mutée ont permis de classer ce gène dans le groupe des gènes suppresseurs de tumeurs. À partir de 1989, le nombre de laboratoires travaillant sur p53 a augmenté de manière considérable passant d’une dizaine à des milliers avec de nombreux laboratoires cliniques s’intéressant aux mutations de p53 dans divers cancers humains.

• Découverte de mdm2, un inhibiteur de p53
• Découverte des propriétés apoptotiques de p53
• Découverte de la réponse p53 après lésions génotoxiques
• Cristallisation de la protéine p53
• Découverte de p63 et p73, des protéines apparentées à p53

Les progrès dans l'étude des génomes et des transcriptomes ont bouleversé nos connaissances sur l'organisation des gènes avec la mise en évidence que chaque gène Eucaryote pouvait coder de nombreuses protéines. En novembre 2017, il est établi que le gène TP53 est transcrit en 8 ARN messagers différents pouvant être traduits en 12 isoformes différentes. Chacune de ces isoformes semble avoir une propriété différente au sein de la cellule mais leur fonction exacte n'est pas encore entièrement élucidée.

• BHLHE40 : basic helix-loop-helix family, member e40 (DEC1 : differentially expressed in chondrocytes 1) → facteur de transcription, réprime la transcription de Id1
• BTG2 : B-cell translocation gène 2 (Tis21) → régule la transcription de gènes impliqués dans la transition G1/S du cycle cellulaire et active la déanylation de certains ARNm
• BTG3 : B-cell translocation gène 3 (ANA, Tob5) → régule la transcription de gènes impliqués dans la transition G1/S du cycle cellulaire et active la déanylation de certains ARNm
• CDKN1A : cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21) → inhibe l'activité des kinases dépendantes des cyclines (CDK), inhibe la protéine PCNA, la réplication de l'ADN ainsi que l'entrée en mitose.
• SERPINE1 : serpin peptidase inhibitor, clade E, memeber1 (PAI-1 : plasminogen activator inhibitor type 1) → inhibiteur de l'urokinase (uPA)et de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA)
• ZNF385A : zinc finger protein 385A (Hzf : Hematopoietic zinc finger) → régulateur transcriptionnel, augmente l'activité de p53 sur les gènes d'arrêt du cycle cellulaire
• DcR2
• 14.3.3 sigma
• Reprimo

• AMPKb1
• AMPKb2
• REDD1
• Tigar
• Sestrin1
• Sestrin2
• PHLDA3
• PTEN
• p53DINP1

• Puma
• Noxa
• BAX : BCL2-associated X protein (Bax) → interagit avec la protéine mitochondriale VDAC, induit la dépolarisation de la mitochondrie et la sortie du cytochrome c
• FAS
• DR5
• CDIP

• NOS3
• PERP
• PIG3
• PIG6

• PCNA
• GADD45A
• DDB2
• XPC

Près de 50 % des cancers humains ont une p53 mutée qui a perdu ses capacités anti prolifératives et apoptotiques. Dans les cancers du col de l’utérus (toujours associées à un virus de type HPV), la situation est particulière. Une protéine virale (protéine E6) se fixe spécifiquement sur p53 et la détruit ce qui conduit à la même situation qu’une tumeur ayant une p53 mutée. Pour autant, les tumeurs HPV16 positives ont un meilleur pronostic, en effet la P53 inactivée par liaison avec E6 demeure malgré tout normale dans sa structure car ne subissant pas de transformation.

La protéine p53 est l'agent le plus important de la protection de la cellule contre la cancérisation. Les cellules chez qui le gène est intact seront donc moins enclines à la cancérisation. Ceci permet d'affirmer que "l'inactivation de p53 est un préalable indispensable à la cancérisation" bien que le phénomène se passe en réalité dans l'autre sens : si p53 est muté, la cellule devient bien plus à risque de transformation maligne. Ceci explique qu'on observe des mutations de p53 dans plus de la moitié des cancers humains.

De plus, les mutations de p53 sont dites dominantes négatives. Cela veut dire que les copies mutées dominent la copie fonctionnelle. En effet, pour que la protéine P53 soit active, il lui faut former un tétramère de 4P53 fonctionnelles. Pour un individu P53+/- (1allèle wild type et 1allèle muté), nous avons alors 1chance sur 2 d'avoir l'allèle P53 wild type. Soit 4 protéines (tétramère fonctionnel), cela nous fait (1/2)^4 d'avoir un tétramère formé de 4P53wildtype. On peut alors très vite comprendre pourquoi P53 est mis à mal même avec 1seule mutation dans un de ses allèles. C'est donc de la dominance négative en cas de mutation : 15tétramères non fonctionnels versus 1tétramère fonctionnel.

Les études d’épidémiologie moléculaire ont démontré de manière formelle que les altérations du gène p53 étaient dues à l’exposition à des carcinogènes dans les cas de cancers bronchiques (tabac), cancer de la peau (rayons UV) ou cancer du foie (alcool) dans les pays en voie de développement (exposition à l’aflatoxine B1), pour lesquelles les mécanismes de réparation du génome n'ont pas fonctionné.

Le but de la thérapie anti cancéreuse est de tuer les cellules malignes en nuisant le moins possible aux cellules normales. L’apoptose est l’une des voies qui est induite par la radiothérapie ou la chimiothérapie. Malheureusement, ce programme apoptotique est contrôlé par la p53. On observe généralement que les tumeurs exprimant une p53 altérée ont une moins bonne réponse à la thérapie par rapport à une tumeur exprimant une p53 mutée. Néanmoins, il existe des cas particuliers chez lesquels on observe l'inverse. À l'heure actuelle, le statut du gène p53 n'est pas utilisé comme marqueur en routine clinique. Une thérapie antitumorale basée sur l'utilisation de P53 à partir d'une synthèse artificielle, parait presque impossible à cause de la complexité induite par une telle génération, en dehors du domaine génétique[7]. Il serait plus réaliste d'utiliser les cellules non mutées d'un patient comme source de production de la protéine, en simulant sa production, par exemple par la protéine P14[8]. Un essai thérapeutique, mené en 2002 sur des souris, et basé sur la production de protéines P53 a cependant été accompagné d'un vieillissement accéléré[9]. La régulation et l'activation de P53 est cependant un domaine très complexe[10] - [11] - [12].

• (en) p53 and tumor suppression, Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007;356:79-81
• (en) Surfing the p53 network, Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) . Nature 408: 307-310.
• (en) p53 pathway: positive and negative feedback loops,Harris S and Levine AJ (2005) Oncogene 24 : 2899–2908.
• (en) the p53 web site

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