Sénescence

Selon les théories évolutionnistes, une poule n'est pas immortelle car elle n'est conçue que pour pondre. Il ne lui est pas utile de vivre plus longtemps que nécessaire.

Selon certaines théories évolutionnistes, le vieillissement serait une cause indirecte du fait que la longévité en elle-même n'est en général pas un critère de sélection naturelle. Un caractère procurant un avantage du point de vue de la survie ne peut pas être transmis à la descendance s'il se manifeste lorsque le cycle reproductif de l'organisme est terminé. Lorsqu'il existe en outre des facteurs pathogènes extérieurs (par exemple la prédation), un caractère favorable agissant tardivement n'a alors statistiquement que peu d'influence sur l'espérance reproductive de l'organisme. Par conséquent, les gènes agissant tard dans le développement de l'organisme ne subissent que peu de pression sélective, de telle sorte que les gènes dont l'expression est défectueuse ou délétère, sont plus nombreux lorsque cette expression intervient à un âge avancé que lorsque cette expression intervient à un jeune âge.

Cette idée est illustrée par l'observation du fait que lorsque les facteurs pathogènes extrinsèques sont absents ou inversement corrélés avec l'âge, l'espèce a d'autant plus de chances de ne pas manifester de vieillissement, comme c'est le cas pour plusieurs espèces de grandes tortues, d'esturgeons ou de grands arbres, pour lesquelles la résistance aux prédateurs augmente avec la taille et donc l'âge ; ces espèces présentent une sénescence négligeable. Une autre illustration, pour le cas inverse, est visible chez certaines espèces dont la mort survient de façon spectaculaire après l'accouplement chez les animaux (cf. saumon), ou après la floraison chez les végétaux (cf. bambou). Ce type de reproduction est appelé « sémelparité ». La sémelparité est rarement observée parmi les mammifères, mais elle existe bel et bien, notamment chez certains marsupiaux. L'explication évolutionniste du vieillissement consiste donc dans l'idée d'une continuité entre sémelparité et itéroparité, impliquant que l'itéroparité n'est généralement pas absolue.

Une autre manière d'expliquer cette idée est de l'énoncer selon le point de vue du gène égoïste, concept imaginé par Richard Dawkins et selon lequel « une poule, ça n'est jamais que le moyen qu'a trouvé un œuf pour faire un autre œuf. » Selon ce point de vue une poule n'est pas conçue pour survivre plus longtemps qu'il ne lui est nécessaire pour pondre. Dans cette optique, l'organisme n'est qu'un outil à usage unique, un soma jetable, pour reprendre l'expression de Thomas Kirkwood, dont la seule fonction est de permettre la reproduction et la diffusion des cellules germinales.

La théorie évolutionniste s'applique aussi au niveau cellulaire. Au cours de leur vie, les cellules subissent de nombreux stress et lésions qui peuvent endommager l'ADN. Pour survivre et maintenir leur patrimoine génétique intact, elles ont développé au cours de l'évolution des systèmes de réparation de l'ADN ou de mécanisme d'apoptose (mort cellulaire programmée) qui élimine des cellules dont le génome est lésé ou qui sont potentiellement cancéreuses. Avec l'âge, ces mécanismes de sauvegarde du génome deviennent moins efficaces, d'où le processus de sénescence réplicative qui bloque irréversiblement la prolifération cellulaire[5]. Cette idée de la « sénescence forcée » qui s'applique par exemple aux grains de beauté représente ainsi une voie qui a évolué pour restreindre le développement des cancers dans les organismes supérieurs[6]. « La sénescence cellulaire est un phénomène normal pour les cellules humaines et est caractérisée par un arrêt irréversible de la division cellulaire en phase G 1, qui est associée à des changements morphologiques et fonctionnels de la cellule. C'est un mécanisme anti-tumoral très puissant[7] sélectionné par l'évolution »[8].

Selon deux biologistes évolutionnistes de l'Université d'Arizona, le vieillissement est inéluctable pour les organismes multicellulaires, et ce compte tenu de l'antagonisme entre la nécessité d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses, et celle de permettre la croissance et le maintien en vie des autres cellules[9].

Cellules sénescentes en culture in vitro et réaction au SA-beta Gal.

En culture in vitro, les cellules sénescentes développent certains phénotypes spécifiques permettant de les identifier. Parmi ces phénotypes associés à la sénescence on retrouve :

• une augmentation de la taille des cellules et étalement sur leur support ;
• augmentation de la taille des noyaux, parfois accompagnée d’une polynucléation et/ou la formation de micronoyaux ;
• changements dans la structure de la chromatine (foyers d’hétérochromatine, Senescence Associated Hetero-chromatine Foci (SAHF) ;
• augmentation de l’activité lysosomiale pouvant être associé à une augmentation des activités autophagiques ;
• accumulation d’agrégats lipido-protéiques (lipofuscine) ;
• une résistance accrue à l'apoptose ;
• Métabolisme très actif
• La sécrétion de nombreux facteurs pro-inflammatoires formant le SASP (Senescence-Associated Secretory phénotype)[11] - [12].

Le marquage de l’activité de la Senescence-Associated β-galactosidase (SA-βgal) est le plus couramment utilisé pour identifier des cellules sénescentes[13]. La β-galactosidase normalement active à pH 4,5 dans les lysosomes est capable de dégrader le composé X-gal dans des conditions non optimales (pH 6) dans les seules cellules sénescentes du fait de leur forte activité lysosomiale [14]. Bien que certaines études montrent que l’on puisse obtenir un marquage positif avec des cellules en forte confluence (Severino et al. 2000), le SA-βgal reste le marqueur le plus souvent utilisé pour identifier des cellules sénescentes in vitro comme in vivo.

La principale conséquence moléculaire de la sénescence est un blocage du cycle cellulaire à la transition entre les phases G1 et phases S (phase de réplication de l’ADN).

Il existe 2 principales catégories de sénescence cellulaire : la sénescence réplicative et la sénescence prématurée induite par des stress génotoxiques. Ces stress peuvent être de natures génétiques (activation d’oncogène), métaboliques (stress oxydant) ou être environnementaux (drogues cytotoxiques). Bien qu’il y ait des similarités phénotypiques et moléculaires, les sénescences réplicative et prématurée présentent des différences importantes.

Il s'agit de la sénescence cellulaire dépendant de la taille des Télomères. Ce sont les extrémités des chromosomes, composés de centaines d'éléments nucléotidiques répétitifs (TTAGGG)n, placés en tandem. Leur rôle est principalement protecteur. Leur taille est de 5 à 15 kb (kilobases) chez l'Homme. Cette séquence télomérique se raccourcit à chaque division cellulaire (environ 50 à 200 paires de bases par mitose). Leur longueur reflète le nombre de division d'une cellule, et plus une cellule a eu de divisions, plus la taille des télomères est courte. Ces extrémités sont non répliquées par l'ADN polymérase. La réduction télomérique est une caractéristique du vieillissement cellulaire et de la sénescence.

On observe une longueur limite chez l'être humain de 4,5 kilobases. Une fois cette limite atteinte, il n'y a plus de division cellulaire (activation de la p53 qui produit p21 et arrête le cycle).

La Télomérase est une transcriptase inverse qui allonge l'ADN télomérique. Quand une cellule est dite télomérase positive, elle échappe au phénomène de sénescence. C'est le cas des cellules qui se divisent beaucoup (couche basale de la peau, progéniteurs des lignées sanguines…). Une cellule n'exprimant plus la télomérase va réduire ses télomères et atteindre, au fil des mitoses, la limite de Hayflick[15].

Les cellules non réplicatives et les cellules ayant atteint la limite réplicative de Hayflick font l'objet d'une sénescence post-mitotique, qui peut être accélérée sous l'effet de différents facteurs (stress oxydatif, facteurs métaboliques, agents génotoxiques). Dans ce dernier cas, on parle de « sénescence prématurée induite par le stress » (SIPS)[16].

Lorsqu'une cellule est sénescente, elle exprime le SASP qui peut activer une réponse immunitaire de l'organisme contre ces cellules sénescentes. Mais ce n'est pas le cas de toutes les cellules sénescentes : certaines persistent dans les tissus, induisant une inflammation et une immunosuppression.

Les cellules dites natural killer (NK) et les macrophages sont les principales cellules responsables de l'élimination des cellules sénescentes. Les cellules NK jouent un rôle de sentinelle permettant la détection de cellules stressées, à l'image des cellules sénescentes. Ces cellules NK libèrent des cytokines qui permettent le recrutement des macrophages et neutrophiles. Ceux-ci peuvent éliminer les cellules sénescentes par phagocytose[17].

Lors de la vieillesse on observe une accumulation de cellules sénescentes qui pourrait être en partie expliquée par une diminution des cellules NK dans l'organisme dû à l'immunosénescence[18] - [19] - [20].

• Richard Dawkins, Le gène égoïste.
• Frederic Revah et Andre Klarsfeld, Biologie de la mort, Odile Jacob, 2000, 289 p. (ISBN 978-2-7381-0757-2, lire en ligne).

• Sénescence négligeable
• SENS Le projet initié par Aubrey de Grey qui a pour but l'extension radicale de l'espérance de vie humaine.
• Prix de la Souris Mathusalem (Methuselah Mouse Prize), une récompense pour les recherches visant à l'accroissement radical de l'espérance de vie humaine.
• Vieillesse
• Progéria, maladie présentant des signes de sénescence accélérée chez le jeune enfant
• le cas Brooke Greenberg, un défaut de vieillissement
• Cheveux blancs

(fr)

• Explications détaillées sur la sénescence cellulaire sur herman.denis.club.fr.
• Chronique du livre Serons-nous immortels ? de Ray Kurzweil et Terry Grossman sur schismatrice.net.
• Senescience.fr.
• « Le vieillissement des cellules est réversible » sur lemonde.fr, 31 octobre 2011.
• Article sur jle.com.

(en)

• Mechanisms of Aging sur benbest.com.
• senescence.info Informational website on aging.
• AgeLab (MIT).
• Aging because body loses genetic info sur meucat.com.
• The Longevity Meme (Longevity Activism) sur longevitymeme.org.
• See the artproject Dialogue with the High Age sur willypuchner.com.