Acide lipoïque

Précurseur de l'acide lipoïque, l'acide octanoïque est produit au cours de la biosynthèse des acides gras sous forme d'octanoyl-ACP. Chez les eucaryotes, ce dernier résulte d'une seconde voie de biosynthèse des acides gras, qui se déroule dans les mitochondries[6] - [7]. La biosynthèse des acides gras fournit l'unité octanoate. Celle-ci est transférée par une lipoyl(octanoyl) transférase depuis l'ACP vers l'amine terminale de la chaîne latérale d'un résidu de lysine du domaine lipoyle sous forme de thioester. Une lipoyle synthase catalyse le remplacement de deux atomes d'hydrogène de l'octanoate par des atomes de soufre à partir de SAM à l'aide d'un mécanisme radicalaire[8]. Pour cette raison, l'acide lipoïque est synthétisé en étant déjà lié aux protéines, et non sous forme libre dans les cellules. Il peut être éliminé lorsque les protéines sont dégradées, ainsi que par l'action d'une lipoamidase[9]. Certains êtres vivants peuvent fixer l'acide lipoïque libre sur des enzymes à l'aide d'une lipoate-protéine ligase (EC 6.3.1.20) ; l'activité de cette enzyme requiert l'hydrolyse concomitante d'ATP[10].

L'acide lipoïque est cofacteur d'au moins cinq enzymes. Deux d'entre elles appartiennent au cycle de Krebs, voie métabolique centrale de la respiration cellulaire chez de nombreux êtres vivants convertissant leurs nutriments en énergie métabolique. Ces enzymes lipoylées possèdent un résidu d'acide lipoïque liées à elles par covalence. Le groupe lipoyle transfère d'une part les groupes acyle dans les complexes enzymatiques à α-cétoacide déshydrogénase (ou 2-oxoacide déshydrogénase), et d'autre part les groupes méthylamine dans le système de clivage de la glycine et dans la glycine déshydrogénase.

Les réactions de transfert des complexes à 2-oxoacide déshydrogénase font appel à des mécanismes semblables dans les quatre enzymes suivantes :

• la dihydrolipoamide S-acétyltransférase, enzyme E2 du complexe pyruvate déshydrogénase ;
• la dihydrolipoamide S-succinyltransférase, enzyme E2 du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase ;
• la dihydrolipoyl transacylase, enzyme E2 du complexe 3-méthyl-2-oxobutanoate déshydrogénase ;
• la dihydrolipoamide acétyltransférase, enzyme E2 du complexe acétoïne déshydrogénase.

Ces complexes sont chacun composés de trois sous-unités, appelées E1, E2 et E3, qui sont respectivement une décarboxylase, une acétyltransférase de type lipoyl transférase, et une réductase de type dihydrolipoyl déshydrogénase. L'enzyme E2 forme le cœur de ces complexes, autour duquel les autres sous-unités s'organisent. Le domaine lipoyle véhicule les intermédiaires entre les sites actifs des différentes sous-unités enzymatiques de ces complexes[11] - [12]. Le domaine lipoyle lui-même est lié au cœur E2 par un bras moléculaire flexible. Le nombre de domaines lipoyle varie de un à trois selon les organismes considérés ; ce nombre peut être modifié artificiellement, ce qui a montré que l'activité des complexes décroît au-delà de trois domaines lipoyle[13], et que la croissance des organismes est altérée lorsqu'on en ajoute plus de 9.

L'acide lipoïque intervient également comme cofacteur du complexe acétoïne déshydrogénase, qui, chez certaines bactéries, catalyse la conversion de la 3-hydroxybutanone (acétoïne) CH₃–CHOH–CO–CH₃ en acétaldéhyde CH₃CHO et acétyl-CoA, permettant à la 3-hydroxybutanone d'être utilisée comme source de carbone.

Le système de clivage de la glycine diffère des autres complexes, et sa nomenclature est différente. Les composantes de ce système sont libres, de sorte que l'ensemble ne forme pas un complexe. Dans ce système, la protéine H est un domaine lipoyle libre avec des hélices α supplémentaires, la protéine L est une dihydrolipoyl déshydrogénase, la protéine P est une décarboxylase, et la protéine T est une protéine qui transfère la méthylamine depuis le lipoate vers le tétrahydrofolate (THF) pour donner du méthylène-THF et de l'ammoniac NH₃. Le méthylène-THF est ensuite utilisé par la sérine hydroxyméthyltransférase pour synthétiser de la sérine à partir de glycine. Ce système fait partie de la photorespiration des plantes[14].

L'acide lipoïque est présent en petite quantité dans presque tous les types d'aliments, mais avec une abondance légèrement supérieure dans les reins, le cœur, le foie, les épinards, les brocoli et les extraits de levure[15]. La molécule naturelle est toujours liée par covalence à une protéine et n'est donc pas directement disponible à partir de l'alimentation. La quantité totale d'acide lipoïque présente dans les sources alimentaires est par ailleurs très faible : on estime à 10 tonnes la masse de foie nécessaire à la purification de 30 mg d'acide lipoïque en vue de la détermination de sa structure[16]. En conséquence, tout l'acide lipoïque disponible comme complément alimentaire est synthétisé par voie chimique.

Les niveaux d'acide lipoïque et d'acide dihydrolipoïque dans le plasma sanguin humain sont indétectables en l'absence de supplémentation[17]. Après hydrolyse acide, qui libère l'acide lipoïque lié aux protéines, le taux plasmatique d'acide lipoïque a été mesuré entre 12,3 et 43,1 ng/mL, tandis que l'hydrolyse enzymatique libère jusqu'à 38,2 ng/mL par la subtilisine[18] - [19] - [20]. Les lipoamidases sériques clivent rapidement le lipoamide synthétique et la (R)-lipoyl-L-lysine en libérant de l'acide (R)-lipoïque et de la L-lysine ou de l'ammoniac[21] - [22] - [23].