Complexe alpha-cétoglutarate déshydrogénase

Le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase est un point de régulation essentiel du cycle de Krebs. Il est inhibé par ses produits de réaction, c'est-à-dire par la succinyl-CoA et le NADH, et lorsque la charge énergétique de la cellule est élevée. En particulier, il est inhibé lorsque les ratios de concentrations [ATP] / [ADP], [NADH] / [NAD⁺] et [succinyl-CoA] / [CoA] sont élevés[4]. A contrario, l'ADP et les cations de magnésium Mg²⁺ et de calcium Ca²⁺ sont des activateurs allostériques du complexe[5]. Ces effecteurs allostériques agissent essentiellement sur l'enzyme E1, c'est-à-dire l'α-cétoglutarate déshydrogénase elle-même, mais les deux autres enzymes sont également susceptibles de régulation allostérique[4].

La régulation du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase agit par ricochet sur la phosphorylation oxydative et la production d'ATP en modulant la quantité de coenzymes réduites, et notamment de NADH, présentes dans les cellules, et, plus précisément, dans les mitochondries chez les eucaryotes[6] : l'activation du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase accélère la phosphorylation oxydative et accroît la production d'ATP en augmentant le flux d'électrons injectés dans la chaîne respiratoire à partir du NADH.

En activant la chaîne respiratoire, le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase accroît la production de radicaux libres, ce qui peut conduire au stress oxydant. Ce complexe enzymatique est vraisemblablement capable de réagir à l'augmentation des radicaux libres dans la cellule en réduisant son activité, ce qui permet de limiter les dommages induits par les dérivés réactifs de l'oxygène[7]. Plus précisément, il peut subir une inhibition entièrement réversible en présence d'une forte concentration de radicaux libres, inhibition qui peut être totale dans les cas extrêmes[8]. On pense que l'inhibition transitoire du complexe mitochondrial provient de la glutathionylation (en) réversible du domaine de liaison à l'acide lipoïque de l'enzyme E2, c'est-à-dire de la dihydrolipoamide S-succinyltransférase[9]. La glutathionylation est une modification post-traductionnelle qui survient notamment en présence de radicaux libres et peut être levée sous l'effet antioxydant de la glutarédoxine[8]. Cette modification a pour effet de protéger l'acide lipoïque de l'oxydation.