Histamine

On trouve de l'histamine dans tous les tissus des mammifères, les plus riches étant les poumons, le foie, la peau et la paroi de l'estomac.

• Réponse immunitaire

L’histamine est un médiateur chimique synthétisé par les granulocytes basophiles et les mastocytes (cellules appartenant à une variété de globules blancs). L'histamine est stockée dans les cellules et libérée dans des circonstances telles que les réactions d'hypersensibilité.

• Régulation acide de l'estomac

L'histamine est produite dans les cellules entérochromaffines de la paroi de l'estomac, dites cellules ECL, enterochromaffin-like cells. Ces cellules synthétisent et sécrètent l'histamine lorsqu'elles sont stimulées par l'hormone gastrine et la protéine PACAP (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide).

• Neuromodulateur central

Les neurones histaminergiques sont localisés pour l'essentiel dans l'hypothalamus postérieur, au niveau du noyau tubéro-mamillaire[4]. Leurs axones innervent l'ensemble du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Ils sont actifs durant l'éveil mais pas durant le sommeil. Ils représentent le principal centre d'éveil du cerveau.

Synthèse et dégradation de l'histamine

L'histamine est synthétisée à partir de la L-histidine, un acide aminé essentiel, par l'enzyme histidine décarboxylase, sous l'effet du coenzyme pyridoxal-5'-phosphate[5]. Un inhibiteur de cette histidine décarboxylase, nommé la tritoqualine, est proposé en traitement d'appoint des affections allergiques[6].

Une fois formée, l'histamine est soit stockée soit dégradée. La dégradation est assurée par l'histamine N-méthyl transférase, localisée dans le cytoplasme de nombreuses cellules, neurones et cellules gliales au niveau central. Le produit formé est ensuite dégradé par la MAO-B (monoamine oxydase B).

Dans les neurones, le renouvellement de l'histamine stockée dans les vésicules présynaptiques est rapide. Sa demi-vie est d'environ 30 minutes. Par contre, dans les mastocytes, l'histamine stockée dans les granules de sécrétion, est complexée avec des résidus d'acides divers (héparine, sulfate de chondroïtine) et sa demi-vie dans ce cas est beaucoup plus longue, de l'ordre de plusieurs semaines.

Processus de dégranulation des mastocytes 1 - antigène ; 2 - Anticorps IgE ; 3 Récepteur FcεRI ; 4 - médiateurs préformés (histamine, peptidase, chimiokine, héparine) ; 5 - granules ; 6 - Mastocyte ; 7 - nouveaux médiateurs (prostaglandine, leucotriène, thromboxane, PAF)

L'histamine est synthétisée par des enzymes du cytosol puis stockée (par transport actif) dans des granules (ou vésicules) de la cellule et ensuite relarguée par exocytose. Le signal déclencheur peut être de nature très différente suivant le type cellulaire.

• Pour les mastocytes tissulaires,
  • lors de l'exposition à un PAMP ("Pathogen Associated Molecular Patterns" ou "Motif moléculaire associé aux pathogènes") du récepteur MRGPRX2,
  • lors d'une phase de sensibilisation, une immunoglobuline E (IgE) spécifique d'un allergène (pollen, aliment) va s'attacher à sa surface. Lors de l'exposition suivante à l'allergène, la « dégranulation » est provoqué par la liaison de l'IgE avec cet allergène spécifique. Le mécanisme de cette exocytose dépend principalement de l'augmentation de la concentration en Ca²⁺ cytosolique.
• Pour les cellules ECL de la paroi de l'estomac, c'est la stimulation par la gastrine qui provoque la dégranu-lation (par le phénomène d'exocytose) des vésicules mastocytaires.
• Pour les neurones histaminiques, la fusion des vésicules de sécrétion amarrés à la membrane plasmique est déclenchée par l'augmentation du calcium libre Ca²⁺ intracellulaire provoqué par l'arrivée d'un potentiel d'action.

Dans la mastocytose, une maladie orpheline, la libération d'histamine provoque des symptômes.

Le syndrome d'activation mastocytaire est une état d'hyperactivation constante des mastocytes en raison d'une infection cryptique de type Bartonella.

L'histamine libérée va pouvoir agir sur des cellules spécifiques en se fixant sur celles qui portent des récepteurs histaminergiques.

Quatre types de récepteurs de l'histamine, nommés H₁, H₂, H₃, H₄, ont été décrits. Ils comportent tous sept hélices transmembranaires et sont couplés aux protéines G.

Dégranulation des mastocytes

L'histamine libérée par les mastocytes va se fixer dans le voisinage, sur les récepteurs H1 des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et les récepteurs H1 des cellules musculaires lisses[6] - [7]. Il en résulte une vasodilatation et la formation d'un œdème local accompagnant les allergies cutanées et nasales. La vasodilatation capillaire, provoquée probablement par la libération de monoxyde d'azote NO est à l'origine de la rougeur du visage et de certaines céphalées.

En cas de libération massive d'histamine, ces effets sont généralisés avec une chute tensionnelle importante.

L'histamine joue un rôle important dans les mécanismes de l'intolérance alimentaire, de l'allergie (elle est responsable de manifestations allergiques telles que les vasodilatations, le prurit et les œdèmes), de l'anaphylaxie, de l'urticaire, des inflammations et augmente pendant la réaction allergique.

Les antihistaminiques sont des médicaments qui inhibent les récepteurs histaminiques H1 (manifestations allergiques) et H2 (estomac). En bloquant les récepteurs de l'histamine, les antihistaminiques empêchent l'histamine d'agir. Il existe au moins un antihistaminique atypique utilisé en thérapeutique qui agit en inhibant la L-histidine décarboxylase (tritoqualine).

L'histamine sécrétée par les cellules ECL se lie au récepteur H2 des cellules pariétales qui active via la PKA la pompe à protons

L'histamine libérée par les cellules entérochromaffines-like ECL (après stimulation par la gastrine) se lie sur les récepteurs H2 couplés à une protéine Gs des cellules pariétales. La cascade de réactions qui s'ensuit se termine par la phosphorylation de la pompe à protons qui déverse alors des H⁺ dans la lumière de l'estomac.

L'agent de stimulation des cellules ECL est un peptide de 17 résidus, nommé la gastrine, sécrétée par les cellules endocrines G de l'antrum en réponse à une prise alimentaire. Elle se lie ensuite aux récepteurs CCK1 ou CCK2.

L'histamine est aussi libérée par les cellules entérochromaffines EC, de la paroi stomacale. De la même manière, l'histamine se lie aux récepteurs H2 des cellules pariétales de la paroi voisine et active les pompes à protons.

Synapse histaminergique

L'histamine est aussi un neurotransmetteur synthétisé et libéré par les neurones appelés « neurones histaminergiques ». Elle est stockée dans des vésicules (mais le transporteur responsable de cette localisation n'a pas encore été identifié). Elle est libérée à la suite d'un stimulus électrique et va se lier à des récepteurs post- ou présynaptiques.

On trouve le corps cellulaire de tels neurones dans une zone bien précise du système nerveux central : l'hypothalamus et plus précisément dans le noyau tubéromamillaire de l'hypothalamus postérieur. Ce noyau, situé à la périphérie des corps mamillaires, est formé de cellules de grandes tailles qui se projettent de façon diffuse sur le cortex cérébral et en particulier sur les régions ventrales (hypothalamus, le prosencéphale basal, amygdale) qui sont fortement innervées[8].

Les axones de ces neurones histaminergiques, largement répartis dans tout le cerveau, y libèrent de l'histamine, qui va se fixer sur les récepteurs H1 et H2 de neurones, tous postsynaptiques et des récepteurs H3 présynaptiques[6]. Ces derniers sont des autorécepteurs présynaptiques inhibiteurs. Les récepteurs H3 peuvent être aussi postsynaptiques et jouer le rôle de régulateurs de la libération des autres neurotransmetteurs. Ils sont largement distribués dans le striatum, le noyau accumbens et le cortex cérébral.

Le taux de décharge des neurones histaminergiques varie au cours du cycle veille-sommeil. Il est le plus grand durant l'éveil et le plus faible durant le sommeil paradoxal. On observe les mêmes variations cycliques dans la décharge de la noradrénaline des neurones du locus coeruleus ou la sérotonine dans les noyaux du raphé : activité maximale durant l'éveil, diminuée pendant le sommeil lent et disparition presque complète dans le sommeil paradoxal.

Des enregistrements de cellule histaminergique individuelle chez le chat ont montré une absence d'activité durant le sommeil mais une reprise d'activité un peu avant le début de l'éveil[9]. La libération importante d'histamine durant l'éveil et durant la phase précédant l'éveil suggèrent que ces neurones jouent le rôle de promoteur de l'éveil. De même, il a été observé qu'une micro-injection de muscimol, un agoniste puissant du GABA, dans le noyau tubéromamillaire, supprimait l'éveil et faisait entrer dans une phase de sommeil lent.

Finalement, les études montrent que l'activation des cellules histaminergiques dans l'hypothalamus postérieur produit une activation corticale et provoque le réveil.

Un déficit dans ce système histaminergique est probablement responsable de l'hypersomnie rencontrée dans la narcolepsie (maladie dans laquelle l'individu s'endort subitement).
Le rôle de l'histamine dans l'éveil explique aussi pourquoi les antihistaminiques utilisés contre l'allergie ont pour effet secondaire la somnolence : ils bloquent l’action de l’histamine. Mais les nouvelles générations d'antihistaminiques ne passent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique et ne devraient plus provoquer de sédation.

On sait aujourd'hui que, dans le cerveau, un autre type cellulaire est capable de synthétiser l'histamine, il s'agit des cellules microgliales. Ces cellules appartiennent à la famille des monocytes/macrophages.

Le système histaminergique cérébral module le rythme de veille/sommeil, mais aussi la prise alimentaire et/ou la prise de poids, ainsi que l'attention et la vigilance, sous le contrôle de l'hormone mélatonine.

L’intoxication histaminique, ou syndrome de pseudo-allergie alimentaire, provient de la consommation d’aliments renfermant de fortes quantités d’histamine[10].

Les principaux symptômes observés sont liés à l’effet vasodilatateur de l’histamine. Les symptômes les plus souvent rencontrés sont : rougeur facio-cervicale, éruption cutanée, œdème du visage, bouffées de chaleur, sensation de brûlure dans la gorge, démangeaisons, picotements de la peau. Ces symptômes cutanés sont assez spécifiques de l’intoxication histaminique, ils sont généralement accompagnés de signes généraux à type de céphalées, palpitations cardiaques, étourdissements. Enfin, des symptômes secondaires de nature gastro-intestinale peuvent apparaître : nausées, maux d’estomac, vomissements, diarrhée.

En général, les symptômes apparaissent rapidement, entre quelques minutes et quelques heures, puis disparaissent spontanément en quelques heures. Exceptionnellement, ils peuvent durer plusieurs jours dans les cas les plus graves.
Cliniquement, cette intoxication mime une allergie alimentaire vraie avec pour conséquence une sous-estimation de son incidence[11] - [12].