Prostaglandine

On trouve des prostaglandines dans pratiquement tous les tissus et les organes. Ce sont des médiateurs lipidiques autocrines et paracrines qui agissent entre autres sur les plaquettes, l'endothélium, l'utérus et les mastocytes. Elles sont synthétisées dans la cellule à partir d'acides gras essentiels[3] :

• l'acide dihomo-gamma-linolénique (C20:3(n-6)) conduit aux prostaglandines de la série indice ₁ ;
• l'acide arachidonique (AA, C20:4(n-6)) donne les prostaglandines de la série indice ₂ ;
• l'acide éicosapentaénoïque (EPA, C20:5(n-3)) mène aux prostaglandines de la série indice ₃.

La production de prostaglandines de la série indice ₂ nécessite de l'acide arachidonique. Il peut être apporté par l'alimentation, mais est aussi produit de façon endogène par l'organisme, par dégradation par les phospholipases A2 de molécules de phosphatidyl-choline (un phospholipide membranaire). L'acide arachidonique subit ensuite soit l'action de la cyclo-oxygénase, soit celle de la lipoxygénase. La cyclo-oxygénase conduira à la formation de thromboxane, de la prostacycline (appelée aussi prostaglandine I2) et des prostaglandines D,E et F. La lipoxygénase, elle, est active dans les leucocytes et les macrophages et forme les leucotriènes.

L'action des cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2) sur les acides gras AA, DGLA ou EPA produit des intermédiaires qui après l'action des prostaglandines synthases deviennent des prostaglandines. Il est admis que la COX-1, présente en permanence, est responsable d'une production de prostaglandine de base. L'expression des COX-2, en revanche, est induite par des agents inflammatoires (TNF, cytokines, qui stimulent par la voie des MAP-kinase l'expression du gène codant COX-2), et c'est ce surplus de prostaglandines synthétisées en présence de COX-2 en situation inflammatoire qui est responsable de l'augmentation globale du taux de prostaglandine en situation d'inflammation[4].

L'action de la COX (sous-types 1 et 2 indifféremment) est inhibée par les AINS (Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens).

La prostaglandine E₂ (PGE₂) est engendrée par l'action d'une des prostaglandines E synthases sur la prostaglandine H₂ (PGH₂). De nombreuses prostaglandines E synthases ont été identifiées. Jusqu'à présent la prostaglandine E synthase-1 qui se trouve dans les microsomes apparait comme une enzyme-clé dans la formation de la PGE₂.

Des prostaglandines synthases responsables de la formation d'autres prostaglandines ont été identifiées. Par exemple la prostacycline synthase (PGIS) convertit la PGH₂ en PGI₂, ou prostacycline, aux propriétés d'anti-agrégant plaquettaire, de dilatateur des muscles lisses et de diminution de la pression artérielle par inhibition de la vasoconstriction artériolaire. De même, la thromboxane synthase(TXAS) convertit la PGH₂ en TXA₂, aux effets inverses de la PGI₂ (contraction des muscles lisses, agrégant, augmentation de la pression artérielle). La prostaglandine F synthase (PGFS) catalyse la formation de 9α,11β-PGF_2α,β à partir de la PGD₂ et la PGF_2α à partir de la PGH₂ présence de NADPH.

À l'origine, on pensait que les prostaglandines quittaient la cellule par un phénomène de diffusion passive à cause de leur caractère lipophile. La découverte d'un transporteur de prostaglandine (PGT, SLCO2A1) qui sert de médiateur à l'assimilation de la prostaglandine par la cellule a démontré que la diffusion ne pouvait pas expliquer à elle seule la pénétration de la prostaglandine à travers la membrane cellulaire. On sait maintenant que la libération de la prostaglandine fait aussi intervenir un transporteur spécifique appelé MRP4 ('multidrug resistance protein 4', ABCC4), un membre de la famille des transporteurs ABC. On ne sait pas encore si le transporteur MRP4 est le seul à libérer la prostaglandine de la cellule.

Les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), développés à partir de l'aspirine (chef de file de cette classe médicamenteuse), sont des inhibiteurs des COX, inhibition expliquant leur efficacité comme leurs effets indésirables. Tout naturellement, l'inhibition des COX-2 coupe la chaine de la réaction inflammatoire, et agit donc contre l'inflammation et tous ses phénomènes corrélés.

Cependant, les AINS inhibent aussi la COX-1. Or, le taux basal de prostaglandine, dû aux enzymes COX-1, a un rôle bien précis au niveau de l'estomac. En effet, les prostaglandines, au niveau de l’épithélium gastrique, stimulent la sécrétion de mucus protecteur des parois, et refrènent la production d'acide chlorhydrique, participant à un équilibre permettant une bonne digestion sans atteinte des parois du système digestif. De fait, les AINS, en plus de lutter contre l'inflammation, agissent sur cet équilibre en atténuant la production de mucus, et augmentant celle d'acide chlorhydrique. La perturbation de l'équilibre physiologique est faible, mais suffisante pour provoquer, lors de traitements de longue durée, des problèmes d'acidité gastrique, voire intestinale, et des ulcères de l'estomac.

Grand nombre de laboratoires pharmaceutiques se sont engouffrés depuis une quinzaine d'années sur la piste d'inhibiteurs spécifiques des COX-2, censés supprimer ces effets secondaires pouvant se révéler très gênants. Cependant, les nouveaux médicaments mis au point, et malgré des effets indésirables légèrement moindres que les AINS classiques sur l'estomac, ont été compromis par l'apparition d'effets secondaires cardiovasculaires (infarctus notamment) relativement importants, entrainant le retrait du marché de certaines spécialités. Les inhibiteurs des COX-2 diminueraient en effet le taux de la prostacycline en faveur d'une augmentation de thromboxanes, ce qui déséquilibre la balance : fluidité sanguine - coagulation en faveur de la coagulation, formant ainsi des thrombus qui pourraient provoquer des infarctus cardiaques.

Plus récemment, une nouvelle cyclooxygénase, baptisée logiquement COX-3, a été identifiée. Elle pourrait être la cible d'une nouvelle génération de médicaments, encore plus sélectifs.

Par ailleurs, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse, le développement du fœtus (fausse-couche, malformations cardiaques, gastroschisis, dysfonctionnement rénal), ou l'accouchement (inhibition des contractions utérines, saignement plus long)[5].

Actuellement, il y a neuf récepteurs de prostaglandines connus sur les différents types de cellules.