Code génétique

Le code génétique

Lors de l'expression des protéines à partir du génome, des segments de l'ADN génomique sont transcrits en ARN messager. Cet ARN messager (ou ARNm) contient des régions non codantes, qui ne sont pas traduites en protéines, et une ou plusieurs régions codantes, qui sont traduites par les ribosome pour produire une ou plusieurs protéines. L'ARNm est composé de l'enchaînement de quatre types de bases nucléiques, A, C, G et U, qui constituent les « lettres » avec lesquelles est écrit le code génétique. Ce dernier est constitué de « mots » de 3 lettres (nucléotides) appelés codons. Dans les régions codantes de l'ARN messager, chaque codon est traduit en l'un des 22 acides aminés protéinogènes dans la protéine à synthétiser.

Le nombre de mots de trois lettres pris dans un alphabet de quatre lettres étant de 4³, le code génétique comporte 64 codons différents, codant directement 20 acides aminés dits « standards », ainsi que le signal de fin de la traduction, ce dernier étant codé par l'un des 3 codons-stop ou codons de terminaison. Deux acides aminés rares, la sélénocystéine et la pyrrolysine, sont insérés au niveau de certains codons-stop, dont le recodage en codons d'acides aminés intervient en présence de structures particulières de type tige-boucle, ou épingle à cheveux, induites par des séquences d'insertion spécifiques sur l'ARN messager.

Effet des mutations

(en) Exemples de mutations génétiques remarquables.

Lors de la réplication de l'ADN, des erreurs de transcription sont susceptibles de se produire lors de la polymérisation du second brin d'ADN par l'ADN polymérase. Ces erreurs, appelées mutations, peuvent avoir des conséquences sur le phénotype d'un être vivant, notamment si elles surviennent dans les régions codantes d'un gène. Le taux d'erreur est généralement très faible, de l'ordre d'une erreur de réplication sur dix à cent millions de bases répliquées, grâce à la fonction de relecture et correction d'épreuve (proofreading) des ADN polymérases[5].

Les mutations faux-sens et les mutations non-sens sont des exemples de mutations ponctuelles, susceptibles de provoquer des maladies génétiques telles que, respectivement, la drépanocytose et la thalassémie[6] - [7]. Les mutations faux-sens qui ont un impact physiologique important sont celles qui conduisent à changer la nature physicochimique — par exemple l'encombrement stérique, la nature hydrophile ou hydrophobe, la charge électrique, la nature acide ou basique — d'un résidu d'acide aminé important pour la fonction de la protéine modifiée. Les mutations non-sens conduisent à introduire prématurément un codon-stop dans la séquence de la protéine à transcrire, qui s'en trouve tronquée et donc la fonction physiologique dans les tissus se trouve généralement altérée.

Les mutations qui affectent la transcription par indels — insertions et délétions — d'un nombre de nucléotides qui n'est pas multiple de 3 correspondent à un décalage du cadre de lecture. De telles mutations conduisent généralement à un polypeptide totalement différent de l'original, aussi bien dans la séquence des résidus d'acides aminés traduits que dans la longueur de la chaîne polypeptidique produite, puisque la position des codons-stop est généralement modifiée lors d'une telle mutation[8]. Ces mutations sont susceptibles de rendre les protéines résultantes inopérantes, ce qui les rend très rares dans les séquences encodant des protéines car elles sont souvent incompatibles avec la survie de l'organisme affecté[9]. Lorsqu'elles surviennent, elles peuvent provoquer des maladies génétiques graves telles que la maladie de Tay-Sachs.

Si la grande majorité des mutations qui ont un impact sur la séquence des protéines sont délétères ou sans conséquences, certaines peuvent avoir des effets bénéfiques[10]. Certaines de ces mutations peuvent par exemple permettre aux organismes chez lesquels elles surviennent de supporter des conditions de stress environnemental mieux que la forme sauvage, ou de se multiplier plus rapidement. Ces mutations se trouvent alors favorisées par sélection naturelle. Les virus à ARN présentent un taux de mutation élevé[11], ce qui constitue pour eux un avantage leur permettant d'évoluer continuellement et de se soustraire au système immunitaire de leur hôte[12]. Au sein de grandes populations d'organismes qui se reproduisent de façon asexuée, par exemple chez E. coli, plusieurs mutations bénéfiques peuvent survenir en même temps ; ce phénomène est appelé interférence clonale et se manifeste par la compétition entre ces différentes mutations[13], conduisant souvent à la généralisation de l'une d'elles au détriment des autres.

C'est sur le code génétique que repose la biosynthèse des protéines. L'ADN est transcrit en ARN-messager (ARN_m). Celui-ci est traduit par les ribosomes qui assemblent les acides aminés présents sur des ARN de transfert (ARN_t). L'ARN_t contient un « anti-codon », complémentaire d'un codon, et porte l'acide aminé correspondant au codon. L'estérification spécifique de l'acide aminé correspondant à un ARNt donné est réalisé par les aminoacyl-ARNt synthétases, une famille d'enzymes spécifiques chacune d'un acide aminé donné. Pendant la traduction, le ribosome lit l'ARN_m codon par codon, met en relation un codon de l'ARN_m avec l'anti-codon d'un ARN_t et ajoute l'acide aminé porté par celui-ci à la protéine en cours de synthèse.

Le tableau suivant donne la signification standard de chaque codon de trois bases nucléiques d'ARN messager. Les principaux codages alternatifs sont indiqués après une barre oblique :

Une façon compacte de représenter la même information fait appel aux symboles à une lettre des acides aminés[16] :

 Acide aminé : FFLLSSSSYY**CC*WLLLLPPPPHHQQRRRRIIIMTTTTNNKKSSRRVVVVAAAADDEEGGGG
 Initiation  : ···M···············M···············M····························
 1re base    : UUUUUUUUUUUUUUUUCCCCCCCCCCCCCCCCAAAAAAAAAAAAAAAAGGGGGGGGGGGGGGGG
 2e base     : UUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGG
 3e base     : UCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAG

Tableau inverse

Comme chaque acide aminé d'une protéine est codé par un ou plusieurs codons, il est parfois utile de se référer au tableau suivant ; les principaux codages alternatifs sont indiqués en petits caractères entre parenthèses.

La région codante d'un ARNm se termine par un codon-stop. Il existe trois codons-stop (UAG, UAA et UGA) qui déclenchent l'arrêt de la traduction par le ribosome et la libération de la protéine terminée.

L'existence de variantes au code génétique a été mise en évidence en 1979 avec le code génétique des mitochondries humaines, et plus généralement celui des mitochondries de vertébrés :

 Acide aminé : FFLLSSSSYY**CCWWLLLLPPPPHHQQRRRRIIMMTTTTNNKKSS**VVVVAAAADDEEGGGG
 Initiation  : ································MMMM···············M············
 1re base    : UUUUUUUUUUUUUUUUCCCCCCCCCCCCCCCCAAAAAAAAAAAAAAAAGGGGGGGGGGGGGGGG
 2e base     : UUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGG
 3e base     : UCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAG

De nombreuses autres variantes au code génétique ont été observées depuis lors[16], dont plusieurs variantes mitochondriales[18] et de légères variantes telles que la traduction du codon UGA par le tryptophane plutôt qu'un codon-stop chez Mycoplasma et la traduction du codon CUG par la sérine plutôt que la leucine chez certaines levures telles que Candida albicans[19] - [20] - [21]. Le tableau ci-dessous résume quelques variantes importantes du code génétique[16] :

Dans la mesure où les virus se reproduisent en utilisant les ressources métaboliques — et donc le code génétique — de leurs hôtes, une variation du code génétique est susceptible d'avoir une incidence sur les protéines synthétisées et donc leur capacité à se reproduire ; certains virus, comme ceux du genre Totivirus (en), se sont ainsi adaptés aux variations du code génétique de leur hôte[22]. Chez les bactéries et les archées, GUG et UUG sont des codons d'initiation courants mais, dans certains cas rares, certaines protéines utilisent des codons d'initiations qui ne sont normalement pas ceux de ces espèces[16].

Certaines protéines utilisent des acides aminés non standards codés par des codons-stop en présence de séquences particulières sur l'ARN messager. Ainsi, le codon-stop UGA peut être recodé en sélénocystéine en présence d'un élément SECIS tandis que le codon-stop UAG peut être recodé en pyrrolysine en présence d'un élément PYLIS. Contrairement à la sélénocystéine, la pyrrolysine est liée à son ARN de transfert par une aminoacyl-ARNt synthétase dédiée[23]. Ces deux acides aminés non standards peuvent être présents chez le même organisme mais utilisent des modes d'expression différents[24]. Une archée telle que Acetohalobium arabaticum est capable, selon les conditions de son environnement, d'étendre son code génétique de 20 à 21 acides aminés en y incluant la pyrrolysine[25].

Toutes ces différences demeurent malgré tout marginales, et les codes génétiques de tous les organismes restent essentiellement très semblables : ils reposent sur des codons adjacents de trois nucléotides d'ARN messager lus toujours dans le même sens par des ribosomes qui assemblent des protéines à partir d'acides aminés protéinogènes selon une séquence déterminée par l'appariement des anticodons des ARN de transfert sur les codons d'ARN messager.

Il existe pas moins de 1,5 × 10⁸⁴ possibilités de coder 21 éléments d'information (les 20 acides aminés standards + la fin de la traduction) par 64 codons[26], chiffre qui correspond au nombre de combinaisons possibles permettant d'associer 64 codons à 21 éléments d'information de telle sorte que tout codon et tout élément d'information soit associé à au moins une combinaison. Malgré ce nombre astronomiquement grand, tous les codes génétiques de toutes les formes de vies connues sont quasiment identiques, se limitant à un petit nombre de variations mineures. Les raisons d'une telle homogénéité universellement observée demeurent fondamentalement inconnues, bien que diverses hypothèses aient été formulées pour expliquer cette situation. Elles sont essentiellement de quatre types[27] :

• Les acides aminés et l'ARN présenteraient des affinités chimiques réciproques à l'origine de certaines propriétés du code génétique. En particulier, des expériences avec des aptamères ont mis en évidence que certains acides aminés présentent une affinité chimique spécifique pour les triplets de bases nucléiques qui les encodent[28]. D'autres expériences ont mis en évidence le fait que, sur huit acides aminés étudiés, six présentent des associations ARN-acide aminés[29] - [30]. Enfin, les ARN de transfert semblent être apparus avant leurs aminoacyl-ARNt synthétases associées[31].

• Le code génétique actuel aurait été plus simple par le passé, avec incorporation progressive de nouveaux acides aminés, présents par exemple comme métabolites dans les cellules. Certaines études ont ainsi tenté de déterminer, par une extrapolation statistique, les acides aminés présents chez le dernier ancêtre commun universel[32], tandis que d'autres études, bien plus controversées, ont proposé des mécanismes expliquant comment le code génétique aurait pu incorporer progressivement un nombre croissant d'acides aminés différents[33] - [34].

• La sélection naturelle aurait conduit à retenir un code génétique qui minimise les effets des mutations génétiques[35]. Il est également possible que des codons plus longs (par exemple, des quadruplets de nucléotides et non des triplets comme aujourd'hui) aient existé par le passé[36], ce qui aurait présenté un plus haut niveau de redondances et aurait donc été moins sujet aux erreurs que les triplets. Cette propriété aurait permis de préserver un décodage fidèle avant que les cellules disposent de la machinerie de traduction génétique complexe que sont les ribosomes.

• La représentation du processus de décodage de l'information génétique en acides aminés à travers la théorie de l'information conduit à des modèles de flux d'information sujets aux erreurs[37]. Le bruit propre à ce flux de données pose un problème fondamental aux êtres vivants, obligeant les systèmes biologiques à en supporter les conséquences tout en décodant l'information génétique de manière fiable et efficace. Des analyses s'apparentant à l'optimisation débit-distorsion en compression de données avec pertes[38] suggèrent que le code génétique résulterait de l'optimisation entre trois principes antagonistes[39] : le besoin d'un éventail d'acides aminés suffisamment diversifié[40], la nécessité de limiter l'impact des erreurs[35] et l'avantage de réduire le coût du processus en termes d'utilisation des ressources de la cellule.

Par ailleurs, la distribution des codons assignés aux acides aminés n'est pas faite au hasard[41]. Cela s'observe par le regroupement des acides aminés en codons adjacents. De plus, les acides aminés qui partagent une voie métabolique de biosynthèse commune tendent également à avoir la même première base nucléique dans leurs codons[42], tandis que ceux dont la chaîne latérale présente des propriétés physicochimiques semblables tendent à avoir également des codons semblables[43] - [44], ce qui a pour effet de limiter les conséquences des mutations ponctuelles et des erreurs de traduction[41]. Enfin, une théorie permettant d'expliquer l'origine du code génétique devrait également rendre compte des observations suivantes[45] :

• l'absence de codon pour les acides aminés D ;
• le fait que seule la troisième base des codons est différente entre codons synonymes ;
• la présence de jeux de codons secondaires pour certains acides aminés ;
• la limitation à 20 acides aminés standard plutôt qu'à un nombre plus proche de 64 ;
• la relation entre les caractéristiques des codons-stop et celles des codons d'acides aminés.