Sel de lithium
Les sels de lithium constituent la base chimique d'un traitement stabilisateur de l'humeur, utilisĂ© notamment dans le trouble bipolaire. Depuis leur introduction dans la pharmacopĂ©e psychiatrique, les sels de lithium ont Ă©tĂ© parmi les structures ioniques les plus Ă©tudiĂ©es dans la littĂ©rature mĂ©dicale, les publications sur leur efficacitĂ© dans les troubles de lâhumeur atteignant parfois une cinquantaine dâarticles par an. En se basant sur ces donnĂ©es, les sels de lithium peuvent ĂȘtre considĂ©rĂ©s comme le seul traitement stabilisateur de l'humeur de rĂ©fĂ©rence actuellement disponible, si les critĂšres stricts de dĂ©finition dâun thymorĂ©gulateur sont respectĂ©s, Ă savoir une action anti-maniaque et anti-dĂ©pressive en aigu et en prophylaxie. C'est le traitement de premiĂšre intention dans les troubles bipolaires[1].
Ă la Belle Ăpoque, le cation lithium Li+ a dĂ©jĂ la rĂ©putation de dissoudre les concrĂ©tions d'urates, en particulier les concrĂ©tions sous-cutanĂ©es appelĂ©s tophi : c'est pourquoi les sels de lithium, Ă commencer par l'oxyde de lithium Li2O ou la lithine LiOH et leurs dĂ©rivĂ©s, sont disponibles en solutions aqueuses contre la goutte. La lithiase urinaire, ainsi que les diffĂ©rents symptĂŽmes goutteux ou rhumatismaux, sont soignĂ©s depuis longtemps par le benzoate de lithium, le citrate de lithium et le carbonate de lithium, pour ce dernier Ă des doses atteignant 0,5 g/j. Certaines eaux thermales ont aussi une rĂ©putation anti-goutteuse, en particulier Ă ChĂątel-Guyon, ContrexĂ©ville, Dax, La Bourboule, Luxeuil, Martigny, Royat, Saint-Nectaire, Santenay, Vichy et Vittel. L'analyse chimique a prouvĂ© que ces eaux contenaient des ions lithium en quantitĂ©s parfois notables.
Description
L'Ă©lĂ©ment chimique lithium, tout comme la lithine, dĂ©rive du terme grec lithos, qui signifie pierre parce que l'hydroxyde de lithium est extrait d'un minerai. C'est un Ă©lĂ©ment chimique alcalin, proche du sodium et du potassium. Il est largement rĂ©pandu dans la nature. L'organisme humain contient des quantitĂ©s infimes de lithium. Il est prescrit en thĂ©rapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acĂ©tate de lithium), essentiellement pour la prĂ©vention des rechutes des troubles de lâhumeur (action thymorĂ©gulatrice, du grec thumos, humeur).
En France, il est commercialisé sous la forme de carbonate de lithium, sous le nom « Téralithe », comprimés dosés à 250 mg à libération immédiate et à 400 mg à libération prolongée. La forme gluconate de lithium en ampoules buvables est encore commercialisée[2].
Historique des différents usages
La dĂ©couverte, ou plutĂŽt la distinction chimique, des sels de lithium a Ă©tĂ© faite en 1817 par un Ă©tudiant suĂ©dois du nom de Johan Arfwedson. Pourtant, il semble que lâutilisation des eaux alcalines ou lithiĂ©es dans le traitement de la manie, rapportĂ©e pour la premiĂšre fois dans les Ă©crits de Soranus dâĂphĂšse (IIe siĂšcle av. J.-C.), remonte au Ve siĂšcle av. J.-C.
L'Ă©lĂ©ment lithium est utilisĂ© en thĂ©rapeutique dĂšs 1850 pour le traitement de la goutte et des rhumatismes aprĂšs qu'Alexander Lipowitz dĂ©montre la solubilitĂ© dans lâeau de lâurate de lithium. La dose recommandĂ©e en 1857 par Alfred Baring Garrod devient dĂšs lors un standard et apparait relativement sĂ©curitaire puisque les intoxications au lithium ne sont pas cliniquement significatives et ce, en dĂ©pit de lâusage rĂ©pandu du lithium en prophylaxie anti-rhumatismale. Ă la mĂȘme Ă©poque, le bromure de lithium est utilisĂ© comme sĂ©datif. En 1871, Hammond recommande le bromure de lithium Ă titre de traitement des Ă©pisodes aigus de manie et de mĂ©lancolie, mais la dose prescrite est si Ă©levĂ©e qu'elle peut entrainer une intoxication tant par le lithium que par le bromure. De 1880 jusquâau dĂ©but du XXe siĂšcle, lâusage du lithium sous forme dâeau minĂ©rale se rĂ©pand dans le public pour traiter de nombreux malaises. En 1907, 43 produits mĂ©dicinaux contenant du lithium sont rĂ©pertoriĂ©s dans le catalogue chimique nommĂ© Merck Index et plusieurs effets secondaires (tels faiblesse gĂ©nĂ©ralisĂ©e, tremblements, diarrhĂ©e, vomissements, ataxie et dysarthrie) sont recensĂ©s. Les sels de lithium sont peu utilisĂ©s jusque vers la fin des annĂ©es 1940.
Ă partir de 1948, les AmĂ©ricains ayant besoin dâune diĂšte pauvre en sodium substituent le sel de table par une solution contenant 25 % de chlorure de lithium. Lâusage des sels de lithium comme supplĂ©ments alimentaires est illimitĂ©. En 1949, aprĂšs que plusieurs dĂ©cĂšs aient Ă©tĂ© rapportĂ©s chez des individus soumis Ă des diĂštes pauvres en sodium, la Food and Drug Administration ou FDA, interdit tout usage des sels de lithium, tant comme mĂ©dicament que comme supplĂ©ment alimentaire.
En 1949, John Cade, un psychiatre australien, met en Ă©vidence les effets bĂ©nĂ©fiques du carbonate de lithium dans la phase maniaque de la psychose maniaco-dĂ©pressive. La dose recommandĂ©e sâavĂšre efficace contre la manie, mais trop Ă©levĂ©e et administrĂ©e trop longtemps au point de causer des intoxications graves. Durant la dĂ©cennie suivante, plusieurs rapports confirment les dĂ©couvertes de Cade, la plupart de ces rapports venant de France.
En raison de la toxicitĂ© du lithium, la thĂ©rapeutique est ignorĂ©e jusquâau milieu des annĂ©es 1950. En 1954, Mogens Schou mesure le lithium dans le sang des sujets traitĂ©s afin dâĂ©tablir le seuil de toxicitĂ©. En 1967 est proposĂ©e la dose thĂ©rapeutique de rĂ©fĂ©rence, 0,6 Ă 1,3 mmol/L. En 1971, la FDA amĂ©ricaine autorise son utilisation dans le traitement de la maladie bipolaire.
RĂ©gulateur d'humeur
Le lithium est devenu le rĂ©gulateur de lâhumeur le plus utilisĂ© dans le traitement des troubles bipolaires, mais il n'agit efficacement que pour moins des trois-quarts des patients atteints de bipolaritĂ©, et il est plus efficace dans la prĂ©vention des phases maniaques que dans celle des phases dĂ©pressives[3].
Il diminue le risque de suicide et les conduites d'automutilation[4]. Le lithium réduit aussi l'impulsivité hétéroagressive[5]. L'efficacité de ce médicament a une composante génétique[6].
Mécanisme d'action sur la psyché
Le mécanisme par lequel le lithium peut autant amoindrir les phases maniaques que les phases dépressives des troubles bipolaires est mal compris :
- il pourrait altérer le transport du sodium à travers la membrane cellulaire et modifier ainsi la conduction nerveuse ;
- il pourrait augmenter aussi l'activité du systÚme sérotoninergique ;
- il pourrait enfin agir sur un systĂšme de second messager dans le neurone post-synaptique ; en effet, certains neurotransmetteurs, lorsquâils se fixent sur leur rĂ©cepteur post-synaptique, dĂ©clenchent une cascade de rĂ©actions biochimiques, dont lâune implique le second messager phosphatidylinositol; le lithium inhiberait lâenzyme chargĂ©e de transformer lâinositol phosphate en inositol libre, d'oĂč une accumulation dâinositol phosphate qui pourrait avoir de nombreux effets dans le neurone post-synaptique.
Difficulté et risques lié à la toxicité du lithium
La principale difficultĂ© liĂ©e aux usages thĂ©rapeutiques du lithium est sa toxicitĂ© et donc son dosage. Il doit ĂȘtre trĂšs prĂ©cis pour minimiser ses effets secondaires pouvant aller de la nausĂ©e, la diarrhĂ©e, la perte dâappĂ©tit ou la soif, Ă lâinsuffisance rĂ©nale. Si le traitement au lithium est de longue durĂ©e, les sels de lithium peuvent se dĂ©poser dans les reins et obstruer les tubes collecteurs et contournĂ©s, et entraĂźner de trĂšs graves ennuis rĂ©naux.
Effets indésirables
Effets indésirables trÚs fréquents (> 10 % d'incidence)
Sources[7] - [8] - [9] - [10] - [11] - [12] - [13].
- Confusion
- Constipation (généralement passagÚre)
- Mémoire altérée
- Diarrhée (généralement passagÚre)
- Bouche sĂšche
- Changements de l'ECG, modifications généralement bénignes des ondes T
- Tremblement de main (généralement passager)
- Mal de tĂȘte
- Hyperréflexie, réflexes hyper-réactifs
- Leucocytose, nombre élevé de globules blancs
- Faiblesse musculaire (généralement passagÚre)
- Myoclonie, contraction musculaire
- Nausée (généralement passagÚre)
- Polydipsie, augmentation de la soif
- Polyurie, augmentation de la miction
- Souffrance rénale pouvant entraßner une insuffisance rénale chronique[14]
- Vomissements (généralement passagers)
- Vertige
- Prise de poids[15]
Effets indésirables courants (1 à 10 % d'incidence)
- Effets dermatologiques (dose-dépendant)[16] : acné, exacerbation d'acné et de psoriasis préexistants[17], plutÎt[18] plutÎt chez les hommes (sex-ratio qui pourrait simplement refléter le risque plus élevée d'acné chez les adolescents que chez les adolescentes, sans doute en raison de l'influence de la testostérone.
Un psoriasis modéré à sévÚre est une contre-indication au lithium[16]. - Effets secondaires extrapyramidaux, problÚmes liés au mouvement tels que rigidité musculaire, parkinsonisme, dystonie.
- Goitre euthyroïdien, formation d'un goitre malgré un fonctionnement thyroïdien normal
- HypothyroĂŻdie, carence en hormone thyroĂŻdienne[15]
- Perte ou amincissement des cheveux
- prise de poids (1 Ă 2 kg)[19], qui peut ĂȘtre un facteur de dĂ©prĂ©ciation pour les personnes dĂ©primĂ©es[20].
En plus des tremblements, le traitement au lithium semble ĂȘtre un facteur de risque de dĂ©veloppement des symptĂŽmes du parkinsonisme, bien que le mĂ©canisme causal soit inconnu[21].
La plupart des effets secondaires du lithium Ă©tant dĂ©pendants de la dose, la dose efficace la plus faible doit ĂȘtre utilisĂ©e, pour limiter le risque d'effets secondaires.
HypothyroĂŻdie
Le taux d'hypothyroĂŻdie est environ six fois plus Ă©levĂ© chez les personnes qui prennent du lithium[19]. De faibles niveaux d'hormones thyroĂŻdiennes augmentent Ă leur tour la probabilitĂ© de dĂ©velopper une dĂ©pression. Les personnes prenant du lithium doivent donc ĂȘtre systĂ©matiquement Ă©valuĂ©es pour l'hypothyroĂŻdie et traitĂ©es avec de la thyroxine synthĂ©tique si nĂ©cessaire[19].
Parce que le lithium entre en compétition avec les récepteurs de l'hormone antidiurétique dans le rein, il augmente la production d'eau dans l'urine et le risque d'un diabÚte insipide néphrogénique. La filtration du lithium par les reins est généralement rendue efficace avec certains médicaments diurétiques, tels l'amiloride et le triamtérÚne[22].
Le lithium augmente l'appĂ©tit et la soif (polydypsie) et rĂ©duit l'activitĂ© de l'hormone thyroĂŻdienne (hypothyroĂŻdie)[23] - [24]. Cette derniĂšre peut ĂȘtre corrigĂ©e par un traitement Ă la thyroxine et ne nĂ©cessite pas d'ajustement de la dose de lithium. Le lithium affecte la fonction rĂ©nale, sans que cela soit courant[25].
Grossesse et allaitement
Le lithium est tĂ©ratogĂšne, provoquant des malformations congĂ©nitales chez un petit nombre de nouveau-nĂ©s[26]. Plusieurs Ă©tudes rĂ©trospectives montrent l'augmentation du taux de la malformation cardiaque congĂ©nitale connue sous le nom d'anomalie d'Ebstein, si le lithium est pris en cours de grossesse[27] - [28]. En consĂ©quence, l'Ă©chocardiographie fĆtale est systĂ©matiquement rĂ©alisĂ©e chez les femmes enceintes prenant du lithium pour exclure la possibilitĂ© d'anomalies cardiaques. La lamotrigine est une alternative au lithium chez la femme enceinte pour le traitement de la dĂ©pression bipolaire aiguĂ« ou pour la prise en charge des patientes bipolaires d'humeur normale. La gabapentine et le clonazĂ©pam sont Ă©galement indiquĂ©s. L'acide valproĂŻque et la carbamazĂ©pine sont en revanche associĂ©s Ă la tĂ©ratogĂ©nicitĂ©.
Bien que le lithium semble sûr pendant l'allaitement, un certain nombre de sources le contre-indiquent, en particulier le British National Formulary.
Dysfonctions sexuelles
Elles sont depuis longtemps suggérées mais ont été peu étudiées avant la fin du XXe siÚcle[16].
En 1992, Ghadirian et al. suggÚrent que la dysfonction sexuelle chez les patients traités au lithium n'est présente que chez ceux de ces patients prenant aussi des benzodiazépines[29].
Zuncheddu et Carpiniello (2006), aprÚs avoir comparé un groupe de témoins sains appariés selon l'ùge, et des patients bipolaires stables sous lithium concluent que le traitement pourrait induire une diminution de la libido et de la satisfaction sexuelle chez les patients traités[30].
On sait que la dysfonction sexuelle est un problĂšme trĂšs courant dans la population gĂ©nĂ©rale[31], et qu'elle peut notamment ĂȘtre due Ă l'humeur dĂ©pressive, et faire partie des symptĂŽmes de la dĂ©pression, mais qu'elle est aussi parfois d'origine iatrogĂšne (c'est-Ă -dire induite par certains mĂ©dicaments, dans ce cas psychotropes : antidĂ©presseurs et antipsychotiques notamment, qui ont souvent un effet inhibiteur de la fonction sexuelle).
En 2015, moins de vingt études épidémiologiques s'étaient penchées sur ce sujet (selon une revue de la littérature publiée cette année-là par Elnazer et al.)[32] l'une de ces études (la plus récente alors ; publiée par Grover et al. en 2014) concluait que 37 % des bipolaires euthymiques traités au lithium subissaient un dysfonctionnement sexuel dans plusieurs domaines sexuels[33].
Peu d'essais thérapeutiques ont visé à réduire cette dysfonction sexuelle associée au lithium ; avant 2015 un seul essai contrÎlé avait été fait, par Saroukhani et al. qui concluait que l'aspirine (à raison de 240 mg/j) était plus efficace qu'un placebo pour réduire la dysfonction sexuelle globale et notammen taméliorer la dysfonction érectile[34].
Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (reconnus comme efficaces contre la dysfonction sexuelle induite par les ISRS chez les hommes et les femmes par Nurnberg et al. en 2003[35] puis en 2008[35]) peut aider des patients vivant des difficultés sexuelles associées au lithium, notamment si la diminution de l'excitation sexuelle joue un rÎle important dans leur cas).
Dommages aux reins
Le lithium peut causer des lĂ©sions rĂ©nales[36] - [37]. Une sous-capacitĂ© de la concentration urinaire est constatĂ©e chez 50% au moins des individus sous lithothĂ©rapie: c'est le diabĂšte insipide nĂ©phrogĂ©nique induit par le lithium[38] - [39]. L'utilisation continue du lithium peut entraĂźner une insuffisance rĂ©nale chronique, retrouvĂ©e chez environ un tiers des personnes sous traitement prolongĂ© au lithium[13]. Certaines formes de lĂ©sions rĂ©nales causĂ©es par le lithium peuvent ĂȘtre progressives et entraĂźner une insuffisance rĂ©nale terminale[40].
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques est un effet secondaire grave mais trĂšs rare de la prise de neuroleptiques, qui survient chez moins de 0.05% des personnes suivant un tel traitement. La prise conjointe de lithium et d'un traitement neuroleptique est un facteur de risque connu de survenue de ce syndrome[41].
Voir aussi
Articles connexes
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