Méthylphénidate

Comprimés de Ritaline dosés à 20 mg.

Le chimiste Leandro Panizzon synthétisa la molécule en 1944 à Bâle, et son nom commercial provient du prénom de son épouse Marguerite (qu'il surnommait Rita). Ils l'utilisèrent sur eux-mêmes comme stimulant, ce dernier se révélant beaucoup plus efficace sur son épouse qui, selon une anecdote, en prenait volontiers avant leurs parties de tennis[5]. Il a été breveté en 1954 par la Compagnie pharmaceutique Ciba (un précurseur de Novartis) et fut d'abord prescrit comme traitement dans la dépression et la narcolepsie chronique sous le nom de « Ritalin » — sauf en Belgique où les lettres initiales « Rit » appartenant à la Société « RIT = Recherche et industrie thérapeutique » (actuellement GlaxoSmithKline), il fut appelé « Rilatine ». C'est depuis le début des années 1960 qu'il est utilisé pour traiter les enfants, puis bien plus tard des adultes, atteints de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). En 2005, le méthylphénidate était le médicament le plus généralement prescrit pour ces troubles. La production et la prescription du méthylphénidate ont augmenté de manière significative des années 1960 aux années 1990, particulièrement aux États-Unis, ce qui a été accompagné d'une augmentation du nombre d'études cliniques sur ce produit.

Le MPH est un stimulant du système nerveux central.

Il inhibe la recapture des catécholamines, et particulièrement de la dopamine et stimule leur libération depuis le neurone amont. Il se lie également avec une affinité modérée sur les transporteurs de la dopamine[6].

Ce mode d'action diffère de celui de l'amphétamine qui, elle, libère de la dopamine nouvellement synthétisée dans la fente synaptique, conduisant ainsi à l'épuisement des réserves physiologiques, et donc responsable d'une neurotoxicité accrue[7]. Cela peut expliquer la faible neurotoxicité du méthylphénidate en comparaison avec d'autres stimulants.

Le mécanisme exact de son efficacité dans le TDAH est encore peu élucidé[8], mais il semble que son efficacité renforce l'hypothèse monoaminergique.

D'un point de vue pharmacologique, il est considéré comme étant relativement proche des amphétamines[9] - [10] - [11] - [12] - [13] - [14]. Mais il n'est pas structurellement une amphétamine.

Le méthylphénidate est une phényléthylamine substituée, et une phénylpipéridine (en), dérivée de l'acide ritalinique (en), dont elle est l'ester méthylique.

Méthylphénidate

Acide ritalinique

Synthèse

Synthèse du méthylphénidate

Méthode 1 : préparation du méthylphénidate. D'après Jeffrey M. Axten et al. (1998)[15]

Méthode 2 : synthèse alternative du méthylphénidate[16]

Troubles du Déficit de l’Attention (TDAH) avec ou sans hyperactivité. Ce médicament est utilisé chez les enfants et les adultes.

On utilise le MPH dans le traitement :

• du trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) ;
• de la narcolepsie ;
• de l'hypersomnie.

• La notice mentionne des cas de mort subite chez des enfants ayant préalablement présenté des anomalies cardiaques. Pour eux et les adolescents présentant les mêmes risques, la prescription n'est pas recommandée. Un bilan cardiaque comprenant un électrocardiogramme et une échographie cardiaque sont généralement prescrits avant l'instauration d'un traitement au méthylphénidate. Un bilan sanguin est également recommandé afin de contrôler que les valeurs biologiques soient dans les normes.
• Le bupropion (Zyban), utilisé notamment dans la prise en charge du sevrage tabagique est formellement contre-indiqué en association avec le méthylphénidate du fait de son action stimulante (risque d'hypertension artérielle), ainsi que du risque de compétitivité sur les récepteurs dopaminergique probables (le bupropion étant une cathinone substituée, relativement proche structurellement du méthylphénidate).
• En cas d'hypertension artérielle grave ou de troubles hépatiques.
• Il est contre-indiqué notamment dans le cas d'une utilisation d'un antidépresseur tricyclique, ou certains autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO)[24].

Les recherches sont équivoques quant à l'efficacité de ce stimulant[25].

En 2002, Conners a mené une revue de 40 années d'essais dont les résultats affirment que, malgré des variations, la méthylphénidate a un effet cliniquement significatif sur les symptômes principaux du TDAH[26].

En faveur de la Ritalin, l'étude clef est celle du MTA de 1999. Elle mena 19 mesures en aveugles. Trois d'entre elles ont trouvé des différences en faveur de la Ritalin. Seulement, les enfants concernés et leurs pairs ne trouvèrent pas que le traitement les avait aidés[25].

De plus, avec un suivi à 36 mois, les enfants qui avaient reçu un traitement médicamenteux, avaient, par rapport à ceux n'en ayant pas eu, un déficit de croissance moyen de 2,0 cm et de 2,7 kilogrammes, sans aucun signe de rebond de croissance à 3 ans. (Swanson et al., 2007)[27].

Aux États-Unis, le National Institute of Mental Health (NIMH) a réalisé une étude à long terme sur l'efficacité de ce produit.

Après 14 mois, le méthylphénidate est plus efficace que la thérapie comportementale pour réduire les symptômes du TDAH, bien que la thérapie comportementale soit elle-même assez efficace (étude réalisée sans placebo)[28].

Après 2 ans, les symptômes des enfants ayant pris du méthylphénidate se dégradent, de telle sorte qu'il n'y a plus de différence significative avec la thérapie comportementale[29].

Après 3 ans, la différence avec la thérapie comportementale s'amenuise encore plus[30].

Après 8 ans, il n'y a pratiquement aucune différence[31].

Dans une enquête de 2011 auprès de 292 experts cliniques en Écosse, le méthylphénidate a été classé dernier pour le préjudice personnel et 17^e pour le préjudice causé à la société, sur 19 drogues récréatives courantes[32] (voir aussi à ce sujet : Classification des psychotropes).

En dehors de ses indications thérapeutiques, le MPH est notamment connu par les étudiants, des sportifs cherchant à améliorer leurs performances, ou des personnes en recherche de sensations fortes par qui il est absorbé par voie orale, nasale, rectale, et intraveineuse[33] - [34] avec les risques liés au non-respect des règles d'asepsie. Les veines peuvent ainsi présenter des thromboses.

Une utilisation chronique abusive, au-delà des doses thérapeutiques, notamment chez des personnes ne souffrant pas de TDAH peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale[35].

Selon une étude menée en 2008 aux États-Unis, 34 % des étudiants américains ont déjà eu recours au méthylphénidate pour leurs révisions[36].

Source[37]

En France, depuis le 13 septembre 2021[40] une ordonnance annuelle initiale pour ce médicament peut être délivrée par un médecin spécialiste de ville tel que : psychiatre, pédopsychiatre, neurologue ou addictologue.

Cette primo-prescription est réalisée sur ordonnance sécurisée et filigranée. Les prises doivent être écrites en toutes lettres, ainsi que la posologie. L’ordonnance peut être prescrite pendant vingt-huit jours maximum.

Les ordonnances pourront être renouvelées par le médecin généraliste du patient tous les vingt-huit jours avec les mêmes nécessités d’ordonnances sécurisées, chevauchement interdit sauf mention contraire du prescripteur.

Le médecin généraliste pourra ajuster, prendre conseil auprès du spécialiste prescripteur, où choisira de déléguer la gestion du traitement auprès d’un confrère. Le médecin généraliste pourra renouveler les ordonnances des patients durant un an maximum. Après cette date, le patient devra être revu par le ou un spécialiste habilité à réévaluer le traitement, son dosage, et son efficacité.

Ce médicament a obtenu une autorisation de mise sur le marché pour l'adulte diagnostiqué en juillet 2021.

La controverse sur le méthylphénidate porte sur les indications, l'utilisation de psychotropes pour des enfants, la croissance des prescriptions, le risque avancé de surmédicalisation, sur ses effets à long ou très long terme et le fait qu'il peut devenir un recours facile dans une vision réifiante : « à tel trouble avéré correspondrait automatiquement telle médication ». Les opposants se retrouvent dans plusieurs milieux politiques[41], parmi des pédopsychiatres comme entre autres Maurice Corcos qui écrit : « ce que nous proposent caricaturalement les prescripteurs par trop pressés de Ritaline dès qu’un enfant bouge[42] ».

Pour certains psychiatres[43], il y avait dès 2004 une explosion inquiétante de la demande de ce médicament qui pourrait avoir été prescrit non plus seulement dans un véritable but thérapeutique, mais sur la demande des enseignants ou sur l'insistance des parents. Aucune étude chiffrée n'est jamais venue corroborer une augmentation de prescriptions non justifiées, celles-ci pouvant s'expliquer simplement par de meilleurs diagnostics. Plus récemment, une enquête publiée en 2013 indiquait une augmentation de 70 % des prescriptions entre 2008 et 2012 en France[44]. Cette explosion de la consommation de ces produits devrait être justifiée par une augmentation croissante des cas de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité, or selon les auteurs il semble que cette pathologie ne soit pas significativement plus répandue. Ils omettent sans doute de préciser que les études de prévalence indiquent que le TDAH est encore largement sous-diagnostiqué en France : en 2007, moins de 0,2 % des enfants d'âges scolaires suivaient un traitement au méthylphénidate pour une prévalence du trouble estimée à 4,5 % et que cette augmentation des prescriptions n'aboutit finalement qu'à un peu plus de 0,3 %[45]. En 1995, 10 % des garçons américains prenaient de la Ritaline[46], quand la prévalence du TDAH dans les différents pays où une enquête a été réalisée indique que 3 à 7 % des enfants d'âges scolaires seraient concernés[47]. L'écart peut s'expliquer par une proportion supérieure de garçons généralement diagnostiqués par rapport aux filles.

Des effets secondaires délétères sont parfois mis en avant, auxquels le nombre assez considérable d'études sur ce médicament apporte régulièrement des réponses :

• des études tendaient à démontrer qu'il ralentissait la croissance de l'enfant. Mais les méta-analyses les plus récentes démontrent que ce retard serait rattrapé par la suite et qu'aucun écart de taille n'aurait été constaté chez les adultes ayant été traités durant leur enfance et/ou leur adolescence[48] ;
• une étude publiée en 2005 sur seulement douze enfants ayant reçu des doses thérapeutiques standard de méthylphénidate sur trois mois aurait mis en évidence un potentiel caractère cancérogène[49]. Toutefois, toutes les études postérieures sur le sujet, réalisées en double aveugle sur des cohortes bien plus importantes et des durées équivalentes ou supérieures, n'ont pas confirmé ces inquiétudes et ne laissent pas penser à un danger particulier dans ce domaine[50] - [51] - [52] - [53].

Pour tous ces points, le manque de recul et de données sur de longs et très longs termes laissent ouvertes le champ de recherches catamnestiques, car pendant longtemps on cessait habituellement son utilisation à l'âge adulte. Il est trop tôt pour se prononcer de manière définitive, l'histoire des médicaments et notamment des psychotropes révèle parfois des surprises qui nécessitent prudence et patience[54] - [55].

À la suite de la fusillade du lycée de Santa Fe le président de la NRA, Oliver North explique le 20 mai 2018 lors d'une interview sur les antennes de Fox News que « la plupart des auteurs de fusillades dans les écoles sont de jeunes hommes qui étaient sous Ritalin depuis l'école maternelle ». La corrélation entre consommation de Ritaline et violence est une théorie souvent émise par des sites web scientologues ou d'extrême droite, mais largement rejetée par plusieurs institutions américaines[56].

Le médicament représente certes un aspect de la prise en charge du TDAH mais n’en constitue pas la totalité[57] : spécialistes et associations de patients s'accordent à promouvoir des prises en charge multimodales faisant appel à de nombreuses compétences, notamment l'approche psychothérapeutique et éducative[58].

Le méthylphénidate est interdit dans la plupart des sports et classifié en tant que produit dopant. En effet, dans les sports comme le biathlon, la boxe ou d'autres sports qui nécessitent beaucoup de concentration, il améliore les performances en compétitions puisqu'il stimule le système nerveux central et permet la libération de dopamine. De ce fait, l'usager qui en prend est plus concentré, plus stimulé et donc avantagé par rapport aux autres. Il peut être autorisé dans les sports réservés aux paralysés ou aux malades.

Il est comme la méthamphétamine interdit en compétitions.

Il est référencé sur le site internet de l'agence mondiale antidopage (WADA) à la section : interdit en compétition/stimulant/stimulant spécifiés[59].

• Un épisode de South Park (saison 4, épisode 3) et de Lie to Me (épisode 3 de la saison 1) abordent ce sujet.
• Un autre épisode de South Park aborde ce sujet en tant que thème principal (saison 8, épisode 11).
• Bart Simpson en consomme lors d'un des épisodes de la série Les Simpson (sous le nom de Focusine).
• Dans la série Weeds, Andy en utilise afin de créer une nouvelle drogue sous forme de boisson (épisode 10 de la saison 6).
• Dans le 9^e épisode de la première saison de The Big Bang Theory, intitulé The Cooper-Hofstadter Polarization, un des protagonistes, Sheldon Cooper, se compare à un « flamant rose sous Ritaline » lorsque ses bras tremblent, ce qui est effectivement l'un des effets secondaires potentiels de ce médicament.
• Dans l'épisode Doc Martin diffusé le 21 janvier 2012 sur TF1, le MPH est au cœur de l'intrigue.
• Dans l'épisode 11 de la saison 2 de D^r House, le sujet malade de l'intrigue en consomme.
• Dans la série Desperate Housewives, Lynette en consomme pendant plusieurs épisodes et en développe une dépendance. Peu après ces épisodes, l'actrice Eva Longoria, qui joue le rôle de Gabrielle dans la série, a admis dans une entrevue prendre ce médicament quotidiennement pour son hyperactivité (TDAH)[60].
• Dans la série Urgences (saison 5, épisode 21), Lucie Knight reconnaît en consommer depuis le CM2, avoir arrêté au lycée, mais avoir repris.
• Dans la série Silicon Valley, un jeune surnommé le « dépeceur » en consomme.
• Dans le film Who Am I ? le jeune Benjamin le consomme en tant que drogue des hackers.
• Dans la série Big Mouth , Jay se voit diagnostiqué d'un TDAH et commence a vendre ses pilules aux autres élèves de son école.

En tant que dérivé de la pipéridine, le méthylphénidate est répertorié par la Convention sur les substances psychotropes de 1971, ce qui en fait un produit contrôlé dans la plupart des pays. Ainsi, au Canada, au Luxembourg, en France, en Suisse et en Belgique, il fait partie des substances réglementées classées stupéfiants.