Cancer du pancréas

Une légère diminution de l'incidence et de la mortalité est notée dans les pays du nord de l'Europe entre 1971 et 2000 en ce qui concerne les hommes (mais reste stable chez les femmes)[10].

En France, de 1980 à 2010, la mortalité a légèrement augmenté, et proportionnellement plus chez les femmes que chez les hommes (qui restent les plus touchés mais avec un écart diminuant entre hommes et femmes)[1].

Un adénocarcinome kystique de la tête du pancréas, sur une coupe faite au scanner avec injection de produit de contraste

Elle vise à évaluer la taille et la localisation de la tumeur, et celles d'éventuelles métastases ganglionnaires, hépatiques, ou péritonéales.
On étudie également les rapports avec la veine porte.

Le scanner abdominal avec injection d'un produit de contraste iodé reste l'examen de référence. Il permet de mieux juger de l'extension locale et de l'existence de métastases, en particulier sur le foie et de juger ainsi de l'opérabilité[29].

L'échographie n'est pas la technique de référence pour visualiser le pancréas, organe profondément enfoui dans l'abdomen et dont l'observation est gênée par l'interposition des gaz digestifs. Cet examen reste cependant fréquemment de première intention dans l'exploration de douleurs abdominales. Il permet de découvrir un nombre notable de tumeurs du pancréas. Sa sensibilité est de 75 %, inférieure à celle du scanner[30]. Une échographie normale ne suffit donc pas à écarter le diagnostic de cancer pancréatique.

L'IRM a une sensibilité intermédiaire entre le scanner et l'échographie[30].

L'endoscopie permet de glisser un tube dans le duodénum jusqu'à l'émergence du canal pancréatique. Une injection à ce niveau d'un produit de contraste avec radiographie permet de faire une cholangiopancréatographie. Ce dernier examen peut occasionnellement détecter un rétrécissement sur l'un des canaux, pouvant témoigner d'une tumeur compressive. Cet examen a cependant un faible rendement au niveau diagnostic. En couplant l'endoscope avec une sonde d'échographie, on obtient une échoendoscopie. Cet examen a une très bonne sensibilité pour détecter des tumeurs, même de petite taille[31]. Cet examen permet également d'effectuer une biopsie dirigée.

Le CA 19.9 est le marqueur le plus intéressant, essentiellement dans l'évaluation de l'efficacité du traitement (taux qui s'effondre) et pour la détection d'une récidive (taux qui augmente). Il est, par contre, peu utilisé dans le dépistage systématique, son élévation n'étant pas spécifique du cancer du pancréas[32]. Des études[33] ont montré la présence d'un biofilm, bactérien (Bacteroides, Gammaproteobacteria, Firmicutes, et Clostridium lituseburense) associé à la formation d'un adenocarcinome.

La biopsie peut être chirurgicale. Elle peut être faite également lors d'une fibroscopie œsogastroduodénale, guidée par échoendoscopie.

L'adénocarcinome pancréatique peut présenter plusieurs formes histologiques :

• l'adénocarcinome ductulaire qui représente 90 % de l'ensemble des cas et 70 % des cancers de la « tête du pancréas » ;
• le cystadénocarcinome mucineux de meilleur pronostic ;
• le carcinome intra-ductulaire mucineux, également de meilleur pronostic ;
• l'adénocarcinome acinaire.

Il existe aussi des tumeurs kystiques du pancréas pouvant dégénérer (cystadénocarcinome) ou des tumeurs des canaux excréteurs du pancréas (TIPMP).

Il existe des cancers du pancréas endocrines (très rares : vingt fois moins fréquents que les exocrines), révélés par leur sécrétion hormonale, donnant alors : un insulinome, glucanome, VIPome… Les tumeurs, souvent très petites, sont alors difficiles à localiser et à réséquer. Un ampullome (tumeur de l'ampoule de Vater) peut donner une symptomatologie identique à l'adénocarcinome de la tête, mais il s'agit d'une tumeur des voies biliaires, de bien meilleur pronostic. De même, un cholangiocarcinome du bas cholédoque peut être confondu avec un cancer du pancréas. Le pronostic est très sombre.

La classification TNM (UICC 2002)

T (Tumeur)

• Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
• T0 Pas de signe de tumeur primitive
• Tis Carcinome in situ
• T1 Tumeur limitée au pancréas, < 2 cm dans son plus grand diamètre
• T2 Tumeur limitée au pancréas, > 2 cm dans son plus grand diamètre
• T3 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : duodénum, canal biliaire, tissu péripancréatique.
• T4 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : estomac, rate, côlon, gros vaisseaux adjacents

N (Adénopathies régionales)

• Nx Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales
• N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale
• N1 Envahissement des ganglions lymphatiques régionaux
  • N1a Envahissement d'un seul ganglion
  • N1b Envahissement de plusieurs ganglions

M (Métastases à distance)

• Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
• M0 Pas de métastase à distance
• M1 Présence de métastase(s) à distance

À partir de l'étude génétique de 456 adénocarcinomes canalaires pancréatiques avérés, des analyses génomiques ont montré que des mutations sur 32 gènes pouvaient être en cause. Ce travail a aussi récemment permis d'identifier plusieurs sous-types moléculaires du cancer du pancréas, ce qui pourrait permettre à l'avenir de mieux cibler les traitements anticancéreux à appliquer à chaque sous-type de ce cancer[34].

On a récemment montré que des tumeurs ou cancers peuvent avoir leur propre microbiote[35].

Une étude récente[36] (2019) laisse penser que ce microbiote tumoral pourrait influencer les chances de survie du patient. Les patients survivant plus longtemps ont un microbiote tumoral « plus divers et contient des microbes qui sont considérés comme plus bénéfiques pour notre santé » et il semble associé à une meilleure activation du système immunitaire autour de la tumeur, activation susceptible de freiner la croissance de la tumeur, voire de bloquer sa croissance.

Selon Florencia McAllister & al. (2019) le microbiote pourrait offrir une certaine protection, probablement transmissible. Son équipe a prélevé un échantillon de microbiote intestinal (matière fécale) chez des porteurs de cancer du pancréas et chez des patients guéris de ce cancer, ainsi que chez des personnes saines (échantillon témoin, sans cancer).
Ces prélèvements ont été transférés à des souris de laboratoire porteuses d'un cancer pancréatique. Résultat : celles dont le microbiote a été ensemencé par des échantillons de microbiote intestinal provenant de survivants humains au cancer ont présenté une réponse immunitaire plus élevée, et leurs tumeurs étaient plus petites que dans le cas des souris ayant reçu un microbiote normal ou venant de patients cancéreux. Les auteurs ont aussi noté que le microbiote intestinal des souris ainsi traitées a évolué en ressemblant plus au microbiote tumoral des patients survivant mieux et plus longtemps au cancer du pancréas. On ignore encore si c'est la seule réponse immunitaire qui est protectrice ou si c'est le microbiote intestinal lui-même (le microbiote tumoral n'étant alors qu'un simple biomarqueur, qui pourrait cependant indiquant les chances de survie d'un patient).

La chirurgie était le traitement de première intention pour une tumeur n'excédant pas un certain volume et ne présentant pas de métastase ou de contact trop intime avec la veine porte et les autres vaisseaux. Mais la localisation de cette tumeur fait qu'elle n'est pas facile d'accès (beaucoup de veines sont derrière). Par ailleurs, des protocoles récents montrent un avantage à pratiquer une radiochimiothérapie pré et post opératoire dans des cas sélectionnés. L'exérèse n'est possible que dans 20 % des cas[6]. La rechute locorégionale survient cependant dans 70 à 80 % des cas. La chirurgie d'exérèse de la tête du pancréas (duodénopancréatectomie céphalique, le préfixe duodéno- signalant l'ablation d'une partie du duodénum) est lourde, du fait des rapports veineux, digestifs et biliaires. Elle ne peut être proposée qu'à un patient en bon état général, en l'absence ou la présence modérée de tare respiratoire ou cardiaque. Pour les tumeurs de la queue du pancréas, la chirurgie de référence est la splénopancréatectomie caudale (le préfixe spléno- signalant l'ablation de la rate, souvent trop proche du pancréas pour être conservée). Enfin, l'ablation complète du pancréas est la duodénopancréatectomie totale.

Dans le cas où aucune chirurgie curative n'est possible, on préférera, au besoin, une chirurgie palliative visant à traiter les symptômes, en permettant l'écoulement de la bile et du bol alimentaire : double dérivation bilio-digestive. Ces dérivations sont de plus en plus souvent réalisées par voie endoscopique, avec mise en place d'endoprothèses biliaires et duodénales.

En cas de tumeur évoluée, la radiochimiothérapie est utilisée soit après la chirurgie soit à la place de celle-ci. La radiothérapie délivre 45 à 50 Gy en 5 à 6 semaines et est associée au 5-FU continu à faible dose. Utilisée à la suite de la chirurgie, en situation adjuvante, la radiochimiothérapie permet une diminution des rechutes locales mais le gain en survie reste faible[37]. Cette stratégie est controversée à l'heure actuelle, d'autres études la trouvant en effet délétère pour la survie[38].

La chimiothérapie est utilisée en complément des traitements symptomatiques (chirurgie de dérivation, nutrition, traitements antalgiques, soutien psychologique). Les produits utilisés sont essentiellement la gemcitabine[39], et dans une moindre mesure, le 5-FU, le cisplatine et l'oxaliplatine. Dans les maladies métastatiques, l'effet palliatif est démontré pour la gemcitabine et la combinaison 5-FU et cisplatine. Le paclitaxel (Taxane) est un poison du fuseau. Il permet sous sa forme NAB (Abraxane) d'améliorer l'efficacité de ce médicament en le vectorisant mieux vers la tumeur augmentant ainsi la concentration de Paclitaxel dans la tumeur[40].

En situation adjuvante, c’est-à-dire après une chirurgie à visée curative, la chimiothérapie permet de réduire le risque de récidive, de retarder celle-ci et d'améliorer la qualité de vie en atténuant les symptômes de la maladie.

Les protocoles de chimiothérapie validés dans le cancer du pancréas sont :

• Folfirinox
  • Oxaliplatine 85 mg m⁻²
  • J1 + irinotécan 180 mg m⁻²
  • J1 + LV 400 mg m⁻²
  • J1 suivi de 5FU 400 mg m⁻²
  • Bolus J1 et J2,400 mg m⁻² 46h en perfusion continue 2 fois par mois

• Abraxane/Gemcitabine [41]
  • Abraxane 125 mg m⁻²
  • J1 + Gemcitabine 1 000 mg m⁻²
  • J8 + Gemcitabine 1 000 mg m⁻²
  • J15 + Gemcitabine 1 000 mg m⁻²

• Gemcitabine
  • Gemcitabine 1 000 mg m⁻² hebdomadaire 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4

• Cisplatine - LV5FU2 simplifié
  • Cisplatine 50 mg m⁻²
  • Acide Folinique 400 mg m⁻²
  • 5FU 400 mg m⁻² à J1
  • 5FU 2 400 mg m⁻² pendant 44 heures

• Gemcis
  • Gemcitabine [/b] 1 000 mg m⁻²
  • Cisplatine [/b] 25 mg m⁻²
  • J1, J8, J15 reprise à J28

• Gemox
  • Gemcitabine 1 000 mg m⁻² à J1
  • Oxaliplatine 100 mg m⁻² à J2
  • J1 = J14

Les stratégies thérapeutiques présentées ici sont inspirées du référentiel de la Fédération française de cancérologie digestive de 2005. Les modes de traitement peuvent varier d'un pays à l'autre et d'une région à l'autre.

Pour des tumeurs de petite taille, chez des patients en mesure de supporter une chirurgie d'exérèse à visée curative, le traitement de référence est une chirurgie à visée curative de type duodénopancréatectomie céphalique pour les tumeurs de la tête du pancréas et une splénopancréatectomie caudale pour les lésions de la queue du pancréas. Le traitement adjuvant dépendra de la qualité de la résection.

• En cas de résection complète avec des marges suffisantes (résection R0), le traitement adjuvant comprendra une chimiothérapie LV5FU2 pendant 6 mois.
• En cas de résection incomplète microscopique (R1) ou macroscopique (R2) le traitement adjuvant comprendra soit une chimiothérapie de type 5FU-cisplatine ou gemcitabine pendant six mois soit une radio-chimiothérapie.

Si la tumeur n'est pas résécable d'emblée mais qu'il est probable qu'un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie permettra de réduire suffisamment la tumeur pour la rendre opérable, il est possible de commencer le traitement, dit « néoadjuvant », par une association radiochimiothérapie (avec 5FU-cisplatine) et de réévaluer par la suite l'opérabilité de la lésion. Dans un tiers des cas, une chirurgie curative peut être effectuée, aboutissant à une survie plus prolongée[42]. Si la lésion n'est absolument pas opérable, le choix est possible entre une chimiothérapie seule, une association de radiochimiothérapie ou une chimiothérapie suivie d'une association de radiochimiothérapie pour les patients dont la tumeur a diminué sous chimiothérapie.

1^re ligne[43] : Folfirinox, gemcitabine ou 5FU-cisplatine
2^e ligne : gemcitabine, Gemox, 5FU-cisplatine ou Folfox en fonction de la première ligne.

• Binder-Foucard F & al. (2013) Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2012. Partie 1 – Tumeurs solides. Saint-Maurice (Fra) : Institut de veille sanitaire, 2013. 122 p. | (ISBN 978-2-11-138316-6 et 978-2-11-138317-3) (ISSN 1956-6964)

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