Nobilétine

La nobilétine n'est pas présente dans le péricarpe (flavédo ou exocarpe et l'albédo ou mésocarpe) de tous les agrumes et l'est inégalement chez divers cultivars d'agrumes (mesurée en poids : mg/g). Yiochi Nogata et al. (2006) donnent des concentrations maximales dans les flavédos des mandarines Dancy (50 ‰), Shikaikan C. suhuiensis (31,5 ‰), Tachibana (23 ‰), Ponkan (19 ‰) alors que la clémentine n'est qu'à (1,4 ‰), mais aussi chez la bigarade C. shunkokan (14 ‰). Le flavédo des citrons et des limes n'en contiennent pas[19].

Les mesures coréennes (2006) donnent la même tableau d'ensemble avec des écarts, elle est fortement présente chez une tangerine Sunki, qui est le Jinguang (陳橘 (jingyul) coréen (16,4 ‰) et chez le shikuwasa (Citrus depressa) 15,6 ‰ (il est à 12,2 ‰ dans la publication japonaise), Citrus tachibana 15,2 ‰, moyennement chez certains hybrides comme le coréen Byeonggyul (Citrus platymamma) (11,1 ‰), Setoka (9,2 ‰), Dekopon (8,3 ‰), la Koji (Citrus leiocarpa) (7,9 ‰) faiblement chez les autres mandarines (autour de 4 ‰), le yuzu (2,1 ‰), et enfin faible ou indétectable chez les autres agrumes mesurés[20]. Elle est donnée présente dans l'huile essentielle de bergamote[21], d'orange douce (qui est un hybride de C. nobilis) et de mandarine, à des niveaux variables selon la couleur du fruit et la méthode d'extraction[22]. Dans la dernière synthèse disponible (2022) les auteurs écrivent «la nobilétine n'est pas présente chez les espèces Fortunella et Poncirus»[23].

Ces résultats ont conduit à des recherches sur la valorisation du shikuwasa comme source de nobilétine, elles ont montré :

• que le prétraitement des peaux par ultrason pendant plusieurs minutes donne un rendement plus élevée de flavonoïdes totaux par rapport au prétraitement aux micro-ondes et à la combinaison des deux méthodes ;
• des différences importantes dans la teneur en flavonoïdes selon la maturité du fruit. Les teneurs en flavonoïdes les plus élevées ont été obtenues à partir d'extraits de peau verte de shikuwasa, bien davantage que chez le fruit mûr jaune (couramment utilisé dans les huiles essentielles japonaises)[24].

La présence dans la pulpe du fruit est très faible à indétectable mis à part le shikuwasa (Citrus depressa) où elle atteint 0,25 ‰[25]. La teneur en nobilétine (et autres flavones polyméthoxylées) du jus de shikuwasa est d'autre part stable et indifférente à la méthode d'extraction, ce jus put se conserver jusqu'à 3 mois à 5°C[26].

Le nobilétine est aussi présente dans le racines d'arisème (Arisaema franchetianum)[27] et chez Ageratum conyzoides[28], chez Conoclinium coelestinum (Asteraceae)[29]. On en trouve des traces à la surface des fruits tels le raisin[30].

Éventail d'effets bénéfiques de la nobilétine dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson[31].

Comme d'autres PMF, la nobilétine a des effets bénéfiques sur la fonction cognitive dans de nombreux modèles expérimentaux (maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la démence[31]) par son action sur le stress oxydatif, la neuro-inflammation et l'amélioration de la plasticité synaptique.

L'extrait de zeste d'agrumes riche en nobiletine améliore la fonction cognitive humaine (étude réalisée avec le ノビレックス Nobilex® qui contient notamment des extraits secs de zeste de C. depressa): amélioration de la mémoire à court terme, de l'attention, de la capacité de calcul et de l'expression chez les participants âgées de 60 à 85 ans. Les effets antioxydants et anti-inflammatoires préviennent la démence sénile (démonstration en modèle murin en 2014[32]).

La nobilétine et l'hespéridine affectent le métabolisme de la glycémie et des lipides via l'activation des voies de signalisation AMPK et PPARγ[23]. La nobilétine régulerait à la hausse la transmission synaptique via les récepteurs AMPA post-synaptiques au moins partiellement par stimulation de la phosphorylation du récepteur GluR1 dans l'hippocampe (2007)[33].

A. R. Sharma et al. (2023) écrivent « Les flavonoïdes, à savoir le kaempférol, la nobiletine, l'icaridine et la myricétine, ciblent le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse » et signalent un potentiel de prévention de l'ostéoporose[34].

Dans un essai clinique chez des patients souffrant d'arthrose, l'extrait aqueux des feuilles de Ageratum conyzoides (riche en nobilétine) a montré une réduction substantielle de la douleur chronique et une amélioration de la mobilité articulaire (2015)[35]. La description des mécanismes d'action des flavones dont la nobilétine avait été passée en revue en 2012, dès 2008 on savait que la nobilétine réprime l'induction par l'IL-1 de MMP9 dans les cellules synoviales, qu'elle est active dans les chondrocytes, quelle inhibe les aggrécanases ADAMTS4 et ADAMTS5[36] actives sur des composants des tissus conjonctifs du cartilage[37].

Elle est admise comme un appoint utile en association dans les thérapies standards des polyarthrite rhumatoïde, arthrose et d'autres maladies inflammatoires et immunitaires (2012)[38].

Nobiletine et tangeretine déméthylées

La nobilétine déméthylée en 4′-déméthylnobilétine inhibe plus activement que la nobilétine simple la différenciation et la fonction des ostéoclastes résorbant les os, in vitro et en modèle murin. Les chercheurs japonais (2023) y voient un candidat - seule ou en association avec la 4′-déméthyltangérétine - pour la prévention des maladies osseuses métaboliques (ostéoporose)[39].

La nobilétine est un modèle dans le cadre de la mise au point des systèmes de médicaments auto-microémulsifiants qui répondent au besoin d'administration orale des médicaments. Sa solubilité dans l'eau est extrêmement faible (estimée à 13,39 mg/l à 25 °C[40]) d'où une faible biodisponibilité par voie orale (la concentration maximale après administration orale est comprise entre 8 et 10 h. alors qu'elle est de 6 à 8 h après l'injection[41]). Son administration transdermique est possible à l'aide de choline et d'acide géranique[42]. En 2012, une équipe mexicaine montre qu'il est possible d'encapsuler la nobilétine dans des nanoparticules de chitosane[43]. Elle est utilisée comme bioactifs hydrophobes modèle dans la conception de médicaments auto-nanoémulsifiants visant à améliorer la bioaccessibilité des substances peu solubles[44] sous forme de nano-émulsions encapsulées[45]. L'efficience de ces auto-microémulsions à la nobilétine a été mesurée au niveau de la perméabilité intestinale qui se trouve améliorée[46].

Des traitements de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire par administration de médicament auto-nanoémulsifiant à base de nobilétine sont efficaces[47].

Deux cultivars de shikuwasa récoltés verts.

Dans ce cadre expérimental, on note des actions inhibitrices de la propagation des métastases tumorales[48] - [49] - [50], une action inhibitrice de la dermatite aux UV érythème cutané[51], une action inhibitrice de l'hépatite[52], etc.

Il a également été rapporté qu'elle avait pour effet de supprimer la dégradation du cartilage chez l'animal et procure des bénéfices sanitaires, physiologiques ou fonctionnels sur l'arthrose[53], réduit la résorption osseuse source notamment de l'ostéoporose et de la polyarthrite rhumatoïde[54].

Chez le rat, la nobilétine supprime l'apoptose des cellules pancréatiques induite par le stress résultant de l'exposition chronique élevée au glucose (2022)[55]. L'action hépatoprotectrice de la nobilétine a été décrite chez la souris : la ferroptose hépatique et l'inflammation se fait par une action sur le microbiote intestinale (2023)[56].

Xuekai Xiong et al. (2023) ont montré chez la souris que la nobilétine agit sur l'horloge circadienne et via l'activation d'un Wnt qu'elle contrôle affiche des propriétés anti-adipogéniques, l'administration de nobiletine à la souris obèse provoque une perte importante de masse grasse et une perte de poids, elle inhibe la maturation des préadipocytes primaires[57].

Les publications sont rares. Une évaluation de la génotoxicité et de la toxicité subchronique de l'extrait de peau du ponkan Ohta chez le rat a été publiée en 2020. Les auteurs n'observent aucune activité mutagène, aucune génotoxicité, avec la dose forte (540 mg/j et par kg de poids corporel), elle engendre la néphropathie des gouttelettes d'hyalines (phénomène spécifique du rat adulte) sans qu'aucun autre effet indésirable n'ait été observé dans l'étude de 90 jours[58].

• Citrus depressa (shikuwasa), Kishu Mikan, Citrus tachibana
• Agrumes japonais, agrumes chinois, agrumes coréens
• Arthrose

• (en) Suyu Mei, Predicting health effects of food compounds via ensemble machine learning 2023. voir table 1
• (en) PubChem, « Nobiletin »
• (en) A Narrative Review of the Effects of Citrus Peels and Extracts on Human Brain Health and Metabolism, sur mdpi.com
• (en) Lire en ligne, sur phytochemicals.info
• (en) Poonam Jaglan et Harpal S. Buttar (2023), La nobilétine prévient les complications et les troubles neurologiques liés à l'obésité : un aperçu des études précliniques et cliniques (résumé)
• (ja) 菅谷公男, 西島さおり,名嘉栄勝, 嘉手川豪心 et al. Poudre de haute pureté Nobiletin (Nobirex® PMF90) pour la dysurie Essais cliniques sur l'efficacité et la sécurité. 原著論文 診療と新薬 p 915-921. 2020