Ferroptose

Les acides gras polyinsaturés (AGPIs), comme l’acide arachidonique (AA) et l’acide adrénique (AdA), contenus dans les phosphatidyléthanolamines membranaires sont les principales cibles de la peroxydation des lipides (Figure A). En effet, les atomes d’hydrogène portés par les atomes de carbone bis-allyliques de ces AGPIs sont très sensibles à la peroxydation. Celle-ci peut s’effectuer selon deux mécanismes dépendants du fer : soit par voie enzymatique via les lipoxygénases, soit par auto-oxydation.

L’auto-oxydation des AGPIs est illustrée dans la figure C. Elle débute par l’abstraction d’un hydrogène porté par un atome de carbone bis-allylique d’un AGPI par un radical HO• ou RO•, lui-même issu de réaction de Fenton (Figure B). Le radical alkyle (R•) ainsi formé se fait attaquer par le dioxygène pour donner un radical peroxyle (ROO•). Ce dernier réagit à son tour avec un second AGPI pour former un hydroperoxyde (ROOH) ainsi qu’un un autre radical alkyle (R•)[6]. Contrairement aux réactions de Fenton qui catalysent la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) de manière non discriminante, la voie enzymatique impliquant essentiellement les lipoxygénases (qui comportent un atome de fer non hémique dans leur site catalytique) est plus sélective de la formation de peroxydes lipidiques dérivés de l’AA et de l’AdA[7]. Plus précisément, les 15-lipoxygénases (15-LOX) en complexe avec la protéine 1 de liaison à la phosphatidyléthanolamine (PEBP1) catalysent des réactions d'oxydation hautement sélectives et spécifiques des arachidonoyl- et adrénoyl-phosphatidyléthanolamines (AA/AdA–PE) aboutissant in fine à la ferroptose[8]. Plus récemment, il a également été montré que la cytochrome P450 réductase contribue à la peroxydation lipidique dans la ferroptose[9].

En condition physiologique, la production des hydroperoxydes lipidiques est compensée par des systèmes antioxydants endogènes, tel que le système GPX4/GSH. Plus précisément, la séléno-enzyme GPX4 utilise du glutathion comme co-substrat pour réduire les peroxydes lipidiques en alcools non toxiques[10]. Cependant, en condition ferroptotique, ces systèmes sont déficients, ce qui entraîne une production excessive d’hydroperoxydes lipidiques dont l’accumulation est létale pour la cellule[11]. En effet, les hydroperoxydes perturbent l’architecture des membranes ou se fragmentent pour donner des aldéhydes très réactifs comme le 4-hydroxynonenal (4-HNE) ou le malondialdéhyde (MDA), qui peuvent réagir avec les sites nucléophiles des protéines ou de l'ADN et entraver leur bon fonctionnement.

D’un point de vue expérimental, le moyen le plus classique d’induire la ferroptose consiste à inhiber GPX4 avec RSL3 ou bloquer le système X_C^- avec l’érastine. Cet anti-porteur est responsable de la capture de la cystine, précurseur du glutathion indispensable au bon fonctionnement de la voie antioxydante médiée par GPX4.