Métastase osseuse

Quand des cellules cancéreuses se détachent de la tumeur primitive et circulent dans le système sanguin ou lymphatique, alors un petit nombre de ces cellules peut se fixer dans d'autres organes et s'y multiplier (« former une colonie »)[23]. Dans le cas de métastase osseuse, la dissémination se fait presque exclusivement par voie sanguine.

L'os reçoit environ 10 % du débit sanguin. On y observe pourtant plus fréquemment des métastases que dans d'autres organes plus vascularisés (comme le cerveau). Ceci s'explique principalement par la structure des vaisseaux sanguins dans l'os. Au niveau de la moelle osseuse, les capillaires sont sinusoïdes : les cellules endothéliales sont disjointes, et la membrane basale perd sa cohésion, ce qui explique que les cellules cancéreuses peuvent plus facilement sortir des vaisseaux et s'installer dans l'os.

Les organes cibles pour l'installation de cellules tumorales sont souvent ceux qui sont les plus proches de la tumeur primitive, et en aval du courant. D'habitude, les cellules cancéreuses détachées de la tumeur primitive envahissent la moelle osseuse par l'artère nourricière, l'artère apportant le sang dans l'os. Par contre, le carcinome de la prostate fait des métastases avant tout à travers un plexus veineux se trouvant devant la colonne vertébrale, et donc, par fréquence décroissante, les vertèbres lombaires, le fémur, le bassin, les vertèbres dorsales et les côtes[24].

Les domaines de l'os dans lesquels se fait l'hématopoïèse offrent aux cellules cancéreuses des conditions de croissance favorables[25]. La faible vitesse d'écoulement du sang dans l’os facilite en outre l'accrochage des cellules à la paroi du vaisseau. C'est alors que la membrane basale séparant le vaisseau et la moelle peut être ouverte par des enzymes de la cellule tumorale et cette dernière peut pénétrer dans la moelle[26]. Les métastases osseuses naissent presque exclusivement dans le volume de la moelle[27].

Au début, la métastase se trouve dans la cavité remplie de moelle rouge à l'intérieur de l’os. Puis des régions plus éloignées de l'os spongieux, et enfin l'os compact sont attaqués[2] - [28].

Chez beaucoup de patients, des métastases osseuses ne se forment souvent que plusieurs années après la suppression de la tumeur primitive. On suppose que dans ces cas, les cellules cancéreuses restent longtemps en état dormant, sans se multiplier pendant des années, avant de devenir cliniquement significatives[29] - [30] - [31].

La question de savoir quels sont les organes préférés par les cellules cancéreuses pour faire des métastases n'a pas encore reçu de réponse dans une large mesure[23] ; selon la théorie seed-and-soil, la colonisation a lieu quand la cellule tumorale (seed) montre une affinité particulière pour le milieu environnant l'organe concerné (soil)[7]. Les protéines avec de bonnes propriétés d'adhésion, comme les cadhérines, semblent jouer un rôle important pour la colonisation.

L'expérience montre qu'il y a des différences substantielles dans la probabilité pour des cancers de différents organes de provoquer des métastases osseuses (voir table ci-dessus).

Patient de 61 ans avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) sarcomatoïde et une métastase au sommet de l'ilium à proximité de l’articulation sacro-iliaque. Sur cette radio, la lésion ostéolytique est indiquée par une flèche blanche.

Scintigraphie du squelette au ^{99 m}Tc-diphosponate de méthylène chez le patient avec CHC.

Dans les os, les cellules tumorales provoquent des modifications locales de la structure de l'os, qui sont amenées par une perturbation de l’équilibre, dans le remodelage du tissu osseux. Celles-ci peuvent être soit ostéocondensantes (formant de l’os) soit ostéolytiques (détruisant de l’os), ou mixtes ostéocondensantes/ostéolytiques. En outre, les métastases osseuses peuvent libérer diverses hormones qui conduisent à une ostéopénie dans l'ensemble du squelette[32]. Les cellules des métastases osseuses ne prennent en général pas part directement à la formation ou à la destruction de l'os. Ces processus sont provoqués par les ostéoblastes et les ostéoclastes, cellules compétentes pour la formation et la destruction de l'os durant le remodelage du tissu osseux : elles sont mises en jeu par des protéines de signalisation émises par les cellules tumorales[6]. Dans de rares cas, et seulement pour des métastases très agressives, il y a une destruction directe de la matrice osseuse par les cellules tumorales, qui produisent des enzymes lytiques, comme des hydrolases lysosomales, des peptidases ou des collagénases[2] - [33].

Les métastases osseuses ostéolytiques sont, avec une proportion d'environ 75 %, les métastases osseuses les plus fréquentes[27]. Les tumeurs primitives sont la plupart du temps des carcinomes des reins, des poumons, des seins ou de la thyroïde[34]. Dans le monde germanophone, on ne compte pas le myélome multiple, très ostéolytique, parmi les métastases osseuses[35].

Radio du ventre et du bassin d'un patient de 70 ans souffrant d'un carcinome de la prostate avancé. On voit clairement l'accroissement de densité osseuse par les métastases osseuses ostéocondensantes (noircissement plus faible, à cause de la plus faible transparence aux rayons X).

Les métastases osseuses ostéocondensantes sont plus rares que les ostéolytiques. Leur proportion sur l'ensemble des métastases osseuses est d'environ 15 %[27]. Les métastases ostéocondensantes surviennent surtout pour le carcinome de la prostate, plus rarement dans les autres formes de cancer. Dans la littérature, on a signalé[36] des métastases ostéocondensantes pour des cas de cancer du sein[37], de myélome[38], de carcinome colorectal[39], d'astrocytome[40], de glioblastome multiforme[41], de thymome[42], de tumeur carcinoïde[43], de carcinome du nasopharynx[44], de syndrome de Zollinger-Ellison[45], de gliomatose méningée[46] et du cancer du col utérin[47].

Les métastases ostéolytiques et ostéocondensantes sont les deux extrêmes d'une mauvaise régulation du remodelage du tissu osseux. Entre ces deux extrêmes, on peut dire rapidement que tous les états intermédiaires sont possibles. Le type de cancer primitif n'a pas d'influence sur le fait qu'il s'agit de métastases ostéolytiques ou ostéocondensantes, qui peut changer d'un patient à l'autre[48]. Des cancers avec métastases ostéocondensantes, comme la plupart des carcinomes de la prostate, ont aussi une fraction d'ostéolytiques, qui par exemple élèvent le risque d'une fracture pathologique[48]. Les métastases osseuses causées par le cancer du sein sont chez la majorité des patientes des métastases ostéolytiques, mais pour de 15 à 20 % des cas, elles sont ostéocondensantes[49].

Avec une proportion d'environ 10 % des métastases osseuses, celles à caractère mixte ostéolytique/ostéocondensant forment le plus petit groupe. En principe, toutes les tumeurs primitives peuvent former des métastases de type mixte. Le cas le plus fréquent est cependant le cancer du sein et le carcinome pulmonaire à petites cellules. Des métastases ostéocondensantes et ostéolytiques peuvent même se trouver l'une auprès de l'autre sur un os[27].

En réaction à l'ostéolyse survient toujours une reconstruction osseuse, visible par exemple sur la radio comme bordure ostéoblastique, même quand la destruction osseuse domine. Par comparaison, le myélome multiple, une maladie cancéreuse primitive de l'os, est toujours purement ostéolytique[48].

L'apparition d'une métastase dans les os n'est pas un processus aléatoire, mais le résultat d'interactions moléculaires complexes entre les cellules cancéreuses détachées et leur environnement : ces interactions permettent aux cellules tumorales de pénétrer dans la matrice extracellulaire de l’os et d'y proliférer dans l'os.

Les cellules qui ont reçu ou développé la capacité de métastaser dans l'os expriment particulièrement beaucoup de gènes en lien avec les échanges de matière des os, c'est-à-dire qu'elles ont la capacité de produire des protéines de la matrice osseuse, avec lesquelles elles imitent le phénotype d'une cellule osseuse, et en particulier d'un ostéoblaste. Ce processus est désigné par mimétisme osseux[50].

Parmi les protéines exprimées on trouve notamment les phosphatases alcalines et des molécules de signalisation (crosstalk) qui régulent l'interaction entre les divers facteurs de transcription des ostéoblastes et ostéoclastes[51]. Le crosstalk entre cellules tumorales et ostéoblastes est un paragraphe encore pas entièrement compris de la formation de métastase. Il déclenche dans la cellule tumorale une expression génétique changée, qui favorise l'occupation de l'os par la métastase[52]. Cette communication cellule-cellule est un élément essentiel de la formation de la métastase[53].

Au moyen du mimétisme osseux, la cellule tumorale se ménage un avantage de survie dans son tissu hôte[54]. Certaines de ces cellules tumorales déplacées échappent au système immunitaire en produisant des protéines qui correspondent à la structure de protéines des cellules normales de la moelle osseuse[55]. Une très grande fraction des cellules tumorales déplacées sont reconnues et éliminées par le système immunitaire[2]. Certaines de ces cellules cancéreuses peuvent rester méconnues dans leur nouvel hôte par des processus évolutionnaires (Immunoediting (en)) et échapper ainsi au système immunitaire[56].

L'hypothèse de mimétisme osseux a été proposée pour la première fois en 1999 par un groupe de travail autour de l'urologue américain Leland W. K. Chung[57] et bien assurée par des études pathologiques[58].

Dans le micro-environnement des os, il règne un manque d'oxygène (hypoxie). La pression partielle de l’oxygène pO₂ se situe entre 1 et 7 %[59]. Ce manque d'oxygène est favorable à la croissance des cellules tumorales dans les métastases osseuses. Les cellules tumorales sont bien adaptées à des conditions hypoxiques. En outre, l'environnement pauvre en oxygène favorise la dissémination des cellules tumorales et la néoformation de vaisseaux sanguins (néoangiogenèse)[60]. L'hypoxie a en outre comme conséquence que les métastases osseuses présentent une forte résistance à l’égard des radiothérapies ou des chimiothérapies, ce qui est une raison pour l'impossibilité de guérir beaucoup de métastases osseuses[61]. Dans l'hypoxie, le facteur induit par l’hypoxie, en particulier le HIF-1α joue un rôle important. À haute pression partielle d'oxygène, le HIF-1α est hydroxylé et devient cible pour la destruction enzymatique par le suppresseur de tumeur de la maladie de von Hippel-Lindau. Par manque d'oxygène, par contre, le HIF-1α est déhydroxylé et peut faire un dimère HIF-1β dans le noyau cellulaire, où il commande la transcription de gènes adaptés à l'hypoxie[60] - [62] - [63]. L'expression de HIF-1α est directement corrélé avec le grade histologique de la tumeur, la croissance invasive et le stade de la métastase[63] - [64].

Dans bien des cas, des douleurs dans le domaine de la colonne vertébrale, avant tout au niveau des vertèbres lombaires, sont le premier symptôme d'un cancer avec atteinte de l’os. Quand les douleurs surviennent, le cancer est en règle générale déjà bien avancé. Le patient décrit la douleur, qui ne s'apaise pas dans les phases de repos, comme « perçante en profondeur » et « difficilement localisable ». Cette forme de douleur diffère de celles provoquées par les instabilités de la colonne vertébrale, qui surviennent avant tout pendant les mouvements de la colonne vertébrale et sont causées par l’écrasement de nerfs spinaux[65]^{p. 12}. Les douleurs sont le facteur essentiel pour la perte de la qualité de vie chez les patients souffrant de métastases osseuses[66]. La cause de ces douleurs sont les compressions nerveuses et la libération d'hormones d'inflammation par les métastases osseuses ou par les cellules saines se trouvant à proximité de la métastase[67]. Les cellules cancéreuses, en perforant la paroi cellulaire perturbent dans ce dernier cas l'autorégulation de l'os (ici : l'équilibre et le milieu osseux), en libérant des substances (cytokines) qui à leur tour activent les ostéoclastes[68] - [69]. À côté de la destruction de l'os concerné[70], l'activation des ostéoclastes conduit à acidifier le milieu environnant (le pH diminue), ce qui provoque aussi des douleurs dans l'os[71]. La formation d'os par les ostéoblastes, compensant la destruction de l'os, très mal contrôlée, conduit à la compression des terminaisons nerveuses qui se trouvent dans la moelle, sous le périoste et dans la matrice osseuse[72], ce qui est à nouveau source de douleurs. L'ensemble de ces modifications de l’os provoque un processus pathogène original mécanique et neurochimique, qui dépasse la simple combinaison de douleurs neurologiques et inflammatoires[73] - [74]. Les modifications neurochimiques conduisent au fait qu'il faut administrer des doses substantiellement plus élevées d'opiacés que par exemple pour des douleurs inflammatoires d'intensité comparable[66]. Le traitement de la douleur est un des buts essentiels des soins palliatifs des patients souffrant de métastases osseuses.

Une métastase osseuse ne devient que rarement symptomatique pour la première fois par fracture pathologique[75] - [76].

Les fractures pathologiques sont des fractures de l’os qui surviennent sans atteinte extérieure, à cause d'un affaiblissement pathologique de la matrice osseuse. Les métastases surtout ostéolytiques, mais aussi parfois ostéocondensantes, affaiblissent l’os concerné qui selon les circonstances peut être sursollicité par des contraintes mécaniques faibles, et rompt. Ces fractures peuvent survenir dans des situations de tous les jours, comme le fait de se lever d'un siège ou de déplacer le patient[77]. Pour les métastases ostéocondensantes, l'épaisseur de l’os est certes augmentée, mais sa solidité est abaissée par sa construction complètement non structurée[6]. Dans le domaine de la colonne vertébrale, elles peuvent conduire à des enraidissements[65].

Les fractures pathologiques conduisent à des complications étendues et ont une influence considérable sur la qualité de vie et sur le pronostic. La durée de survie moyenne peut être diminuée de plusieurs mois[22]. Les bisphosphonates peuvent éviter dans bien des cas cette forme de fracture[78] - [79].

Ce sont la plupart du temps les côtes ou les corps vertébraux qui sont atteints par les fractures. Les fractures dans les os longs, en particulier au col du fémur, présentent une gravité particulièrement élevée et sont le principal motif pour une intervention chirurgicale. Les fractures des corps vertébraux peuvent conduire à des syndromes de compression médullaire[65].

• Vues de fractures pathologiques
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  Fracture pathologique de l'humérus sur une métastase de carcinome du rein
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  Fracture pathologique du bras gauche sur une métastase osseuse de cancer du sein
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  Scintigraphie corps entier avec ^99mTc-HDP de la patiente avec une fracture du bras due à une métastase du cancer du sein

Cyphoplastie avec un ciment pour os (en clair sur la radio) d'une vertèbre fracturée

Les fractures de compression d'un ou plusieurs corps vertébraux peuvent conduire à une compression médullaire ou à un syndrome de la queue de cheval et sont des complications redoutées d'une métastase osseuse dans une vertèbre[80]. Les syndromes de compression médullaire se traduisent la plupart du temps par de fortes douleurs dorsales, ainsi que des insuffisances motrices et sensitives des extrémités inférieures. Le contrôle de la vessie et du rectum peuvent aussi être détériorés par la compression médullaire.

Chez environ 5 % de tous les patients du cancer apparaît une compression médullaire[81]. La proportion approximative des vertèbres atteintes est de 70 % dans le domaine des vertèbres thoraciques, de 20 % dans celui des vertèbres lombaires et de 10 % dans celui des vertèbres cervicales[80]. Dans 4 à 22 % des cas de compression médullaire, c'est le premier symptôme du cancer primitif. Ceci est en particulier le cas pour les lymphomes, les carcinomes du rein et des bronches[82].

Le temps de survie moyen des patients avec une compression médullaire causée par des métastases osseuses est d'environ 2 à 6 mois[81] - [83] - [84].

L'intervalle entre la survenue d'épisodes neurologiques et leur traitement ne devrait pas dépasser 24 heures. Le traitement est purement palliatif, par exemple par radiothérapie, de hautes doses de glucocorticoïdes comme la dexaméthasone et l'ostéosynthèse avec implants[80] - [81].

Chez 10 à 20 % de tous les patients atteints de métastases osseuses, il peut s'établir une hypercalcémie. Ces patients ont un nombre élevé d'ostéoclastes, qui accomplissent une destruction accélérée de l'os, ce qui provoque la libération dans l'os d'ions calcium, qui passent dans le sang. Ces ions calcium libres dans le plasma, non liés à une protéine, peuvent devenir dangereux pour la vie. Le niveau élevé de calcium sanguin peut être efficacement baissé par des médicaments comme les bisphosphonates[85] ou les glucocorticoïdes. Dans les cas aigus, le médicament calcitonine permet de le baisser rapidement.

Une carcinose de la moelle osseuse est une complication qui survient assez rarement des suites d'une métastase osseuse. Dans la littérature, on cite des fréquences de 8 à 10 % pour tous les cas de métastase osseuse. Les cellules cancéreuse de la métastase s'infiltrent dans les espaces de la moelle des os, ce qui conduit à une réduction, voire un arrêt de la formation des cellules hématopoïétiques. En conséquence, une carcinose de la moelle osseuse s'exprime par des symptômes comme l'anémie, une coagulation diminuée, et un système immunitaire perturbé (plus grande tendance à l'infection). Le traitement d'une carcinose de la moelle osseuse est purement palliatif[86].

Automate d'analyse en laboratoire typique

Chez les patients souffrant de métastases osseuses, les marqueurs ostéocondensants et ostéolytiques, ainsi que les marqueurs de l'activité ostéoclastique présentent une apparence modifiée. La détermination du niveau plasmatique de ces marqueurs peut être utilisée comme aide diagnostique pour les métastases osseuses. Mais la recherche dans le sérum sanguin de certains marqueurs associés aux métastases osseuses ne livre pas normalement aucune preuve univoque pour le diagnostic des métastases osseuses. La plupart des paramètres de laboratoire ne sont pas assez spécifiques, car ils peuvent aussi être modifiés par d'autres maladies.

En général, les mesures chimiques ne fournissent pas de diagnostic. Elles peuvent néanmoins apporter des informations supplémentaires importantes pour la pose du diagnostic, et fournissent, en tant qu'indicateurs spécifiques de processus ou de tissus, des contributions valables au « puzzle » diagnostic[88]. Comme dans bien des cas les métastases osseuses sont les premiers symptômes d'un cancer[12], on peut sur la base de certains paramètres endocrinologiques du sang du patient renforcer ou affaiblir le soupçon de métastase osseuse, avant de faire entrer en jeu des procédés d'imagerie plus sophistiqués.

Quand le diagnostic a été établi d'une quelconque manière, les marqueurs peuvent servir d'indicateurs pour le statut de la métastase osseuse, et ainsi être utilisés pour contrôler la thérapie[89]. Les marqueurs peuvent par exemple servir au contrôle de l'efficacité et à l'optimisation d'un traitement aux bisphosphonates[90].

Pour le diagnostic en laboratoire, des marqueurs importants, qui indiquent un accroissement de la formation d'os sont l'ostéocalcine, la phosphatase alcaline, les formes aminoterminale (PINP) et carboxy-terminale (PICP) du procollagène de type I. Par contre, les deux fragments de collagène : télopeptide de collagène de type I carboxy-terminal croisé (ICTP) et isomère β (βCTX), ainsi que la phosphatase acide résistant au tartrate 5b (TRAcP5b) servent de marqueurs pour la résorption de l'os dans les métastases osseuses[91].

Les niveaux des divers marqueurs pour les métastases osseuses ne présentent aucune corrélation avec le degré de douleur évoquée par les métastases[92]. Il y a par contre une corrélation négative avec la concentration des marqueurs dans le sérum et la survie du patient (un niveau élevé correspond à une espérance de survie courte)[90] - [93] - [94].

Le collagène de type I est, avec une fraction de plus de 90 %, le composant principal de la matrice organique de l'os[95]. Le collagène de type I est constamment détruit dans le cadre du remodelage normal de l'os. Les fragments sont transportés par la voie sanguine vers les reins, et là, ils sont éliminés. Quand la destruction osseuse augmente, comme c'est le cas dans le cas d'une métastase ostéolytique, le niveau de ces fragments dans le sérum sanguin augmente. Pour compenser la destruction osseuse, des mécanismes de réparation sont mis en route, afin de fournir une masse osseuse suffisante. Le procollagène de type I, , qui contient des protéines précurseurs aminoterminale et carboxyterminale, est sécrété par les ostéoblastes et les fibroblastes. Les propeptides carboxy- et amino-terminaux PICP resp. PINP sont détachés par des protéases au cours de la transformation de procollagène en collagène[96] - [97] puis relâchés dans la circulation sanguine. Leur concentration y est corrélée avec la néoformation de collagène de type I[98]. Le PINP peut être utilisé comme marqueur pour le diagnostic et le suivi des métastases osseuses, comme aussi du myélome multiple[99], du carcinome de la prostate[100], ou du cancer du sein[101]. La corrélation entre perte de masse osseuse et concentration en PINP a pu par exemple être démontrée chez des patientes ménopausées atteintes du cancer du sein[98] - [102].

La concentration de PINP dans le sérum est corrélée chez les patientes atteintes de cancer du sein avec le nombre de métastases osseuses[103].

Le niveau d'ICTP est relevé pour les métastases osseuses ostéolytiques et mixtes, et relativement peu sensible en ce qui concerne les variations dans les échanges de matière dans l'os. Dans le cas d'insuffisance rénale, avec un débit de filtration glomérulaire de moins de 50 ml/min, la concentration d'ICTP évacué par les reins est cependant élevée aussi[104]. L'ICTP et le β-CTX peuvent être utilisés comme indicateurs supplémentaires pour des métastases osseuses dans le cas du carcinome bronchique[89].

Structure moléculaire de l'ostéocalcine

L'ostéocalcine n'est formée que par les ostéoblastes actifs. On peut la mettre en évidence aussi bien dans le sang que dans l'urine. Les métastases ostéolytiques[105] et ostéocondensantes[106] élèvent le niveau d'ostéocalcine. Des valeurs élevées de cette hormone peptidique ne s'observent cependant pas spécifiquement dans le cas de métastases osseuses. On en a mesuré des valeurs élevées dans des cas d'hyperparathyroïdie, d'ostéoporose à haut renouvellement osseux, la maladie osseuse de Paget, l'ostéomalacie, l’hyperthyroïdie ou l'insuffisance rénale. L'ostéocalcine peut par exemple servir de marqueur pour la démonstration de métastases osseuses dans des carcinomes thyroïdiques différenciés[107]. Pour les carcinomes de la prostate, il est par contre largement inutilisable[92].

La phosphatase alcaline spécifique de l'os (angl. BAP, Bone-specific Alkaline Phosphatase) est un marqueur de la phase moyenne de la formation de l'os, libéré pendant la maturation de la matrice osseuse[100]. La BAP est un marqueur spécifiquepour l'ostéogenèse et les métastases ostéocondensantes, et présente des élévations du niveau sérique de discret à clairement marqué. C'est spécialement dans le carcinome de la prostate qu'on peut observer une telle élévation à la formation de métastases osseuses[88]. Mais d'autres maladies avec une ostéogenèse marquée, comme la maladie de Paget ou l'ostéomalacie conduisent également à des niveaux élevés de BAP dans le sérum[94].

Les hypercalcémies, conséquences de métastases ostéolytiques, peuvent être diagnostiquées par le dosage des ions calcium libres dans le sérum[91]. Mais les hypercalcémies peuvent être provoquées par un grand nombre d'autres maladies. Même la tumeur primitive peut faire monter le niveau de calcium dans le sang par réduction de l'excrétion du calcium par les reins[6].

Chez les patients souffrant de métastases ostéolytiques, on trouve aussi dans le sang des niveaux élevés de prostaglandine E2 (PGE2)[108]. Le même phénomène existe avec la protéine de structure ostéopontine[107] - [109] - [110] - [111].

Pour le diagnostic initial, la radio X classique a une importance centrale. L'indication pour des projections sur deux plans est toujours donnée en cas de soupçon de tumeur osseuse[87]. Les métastases ostéolytiques sont caractérisées par une perte de densité osseuse. Ceci se reconnaît sur la radio par un noircissement plus élevé, en raison de la plus grande transparence aux rayons X. Inversement, les métastases ostéocondensantes présentent à cause de la plus grande densité osseuse un noircissement inférieur. Les métastases ostéolytiques sur la colonne vertébrale sont nettement plus difficiles à reconnaître : seulement quand environ 50 % de la densité totale de l'os a disparu[87].

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  Scanner d'une métastase ostéocondensante dans l'os du crâne d'un patient souffrant d'un carcinome de la prostate. On reconnaît clairement l'extension de la métastase au-delà des limites initiales de l’os.
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  Par comparaison, scanner de métastases ostéolytiques dans l'os du crâne d'une patiente souffrant d'un cancer du sein. On distingue une ostéolyse plus grande sur le front, et plusieurs plus petites.
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  Radio du bassin d'un patient atteint d'un carcinome de la prostate : multiples métastases ostéocondensantes, en particulier sur le sacrum, mais aussi sur l'ilion surtout gauche (à dr. sur l'image), sur la pointe de l'ischion gauche, et sur le fémur proximal gauche. On détecte à l'occasion une arthrose de hanche droite (à g. sur l'image).
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  Radio du bassin avec métastases ostéolytiques. Les métastases sont sur les deux fémurs et sur le bassin lui-même.

Patient de 42 ans avec un carcinome au côlon sigmoïde (cancer du côlon). Les deux scintigraphies de gauche avec ^99mTc-HMDP montrent une quantité de métastases osseuses sur les côtes et une sur l'humérus gauche. Les deux clichés de droite ont été réalisés après une chimiothérapie réussie. On ne voit plus les métastases.
Les métastases qui se cantonnent qu squelette sont très rares dans le carcinome colorectal[112].

La scintigraphie osseuse est actuellement encore le meilleur moyen de diagnostic des métastases osseuses. Ce procédé est relativement sophistiqué, coûteux et soumis à quelques limites diagnostiques[90]. Contrairement à la radio, on peut avec la scintigraphie représenter assez simplement l'ensemble des attaques du squelette[87]. Une scintigraphie osseuse est normalement bien plus sensible pour la détection des métastases osseuses qu'une radio. La sensibilité de la scintigraphie osseuse est assez élevée, avec 95 %. En moyenne, avec cette méthode, les métastases osseuses sont détectées six mois avant leur mise en évidence sur la radio[113]. Par contre la spécificité est substantiellement plus faible[114], car presque toutes les modifications tumorales ou inflammatoires du squelette conduisent à un enrichissement en radiotraceurs dans le voisinage. Le remodelage plus élevé et les processus de réparation dans la bordure des métastases osseuses ostéolytiques conduisent à une accumulation plus élevée du radiotraceur, visible comme un « point chaud » sur l'image de scintigraphie[115]. Un phénomène observable de rebond (flare up) peut être dû à l’augmentation de l’activité ostéoblastique au niveau des zones d’ostéolyse tumorale clinique, dont la colonisation métastatique a été éradiquée par le traitement ; il ne doit pas être confondu avec une progression métastatique, au risque de modifier le traitement de façon intempestive[116]. Dans les métastases osseuses de cancer du poumon ou du sein, la néoformation réactive d'os peut dans de rares cas être absente[117]. Sur la scintigraphie, ceci apparaît alors comme un « point froid », un domaine avec une absorption réduite du radiotraceur[118].

Pour le myélome multiple purement ostéolytique, on ne reconnaît sur la scintigraphie osseuse aucun changement[87]. Alors que sur la radio, le résultat de la sommation de tous les processus d'échange de matière dans l'os se voient sur une longue période, la scintigrapie osseuse présente un instantané des processus d'échange de matière en cours dans l'os. C'est pourquoi les métastases osseuses ostéocondensantes, qui se déroulent avec un taux d'échange de matière très bas, restent imperceptibles à la scintigraphie[119].

La scintigraphie osseuse est avant tout utilisée pour le contrôle de la thérapie, que ce soit une chimiothérapie, une radiothérapie externe ou métabolique, pour la détermination des stades, notamment pour les cancers avec tumeur primitive inconnue, et pour le suivi après cancer[87].

La tomodensitométrie, ou tomographie axiale calculée par ordinateur est pratiquée le plus souvent après la radio X conventionnelle et la scintigraphie. Dans ces procédés d'imagerie, on détermine les domaines qui doivent être représentés par le scanner avec une résolution bien plus fine, et une meilleure qualité. Le scanner donne des informations sur la mesure de la destruction de l'os et la stabilité du domaine touché par les métastases osseuses[87]. Ces informations sont de grande importance pour la planification du traitement, en particulier pour des interventions chirurgicales éventuelles.

L'indication pour un examen au scanner est donc avant des interventions opératoires stabilisantes (par exemple une excision vertébrale), avant une biopsie (quand la lésion est visible en scintigraphie, mais pas en radio) ainsi que dans le cas de fractures menaçantes ou déjà survenues[87].

Patient avec un carcinome de la prostate. IRM avec pondération T₁ et produit de contraste. Le tissu métastatique va au-delà des limites de l'os, le produit de contraste est très absorbé par le périoste (domaines clairs), signe de l’injection.

Avec l'IRM, on peut en particulier obtenir de bonnes images des tissus mous. C'est un processus idéal pour le diagnostic des métastases spinales (métastases des vertèbres). Avec l'IRM, on peut en outre rendre visible des complications supplémentaires dans la région des métastases spinales, comme des infections ou des blessures des tendons et ligaments, des œdèmes de la moelle osseuse après une fracture récente[120] - [121], ou la compression de structures nerveuses[18]^{p. 16}. Au moyen de séquences STIR, il est possible d'évaluer l'âge d'une fracture. Pour la détection des métastases, la pondération T₁ avec des produits de contraste au gadolinium, comme l'acide gadotérique est particulièrement bien adaptée. Le produit de contraste s'accumule particulièrement fort dans les métastases[18] - [122].

Pour le diagnostic des récidives (2), l'IRM est plus adapté que le scanner. Par exemple, les implants de titane font moins d'artefacts pour l’IRM[87] - [123].

• Comparaison scanner/IRM pour des métastases ostéolytique d'un cancer du sein dans la colonne vertébrale
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  Scanner sagittal reconstruit, représentation dans la fenêtre osseuse. Comme la patiente avait des métastases dans toutes les régions du corps, elle ne pouvait pas lever les bras pour l'examen, ce pourquoi les mains sont présentées.
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  Scanner sagittale, parties molles. Outre les métastases dans la colonne vertébrale, qui envahissent en partie le canal médullaire vers l'arrière, métastases aussi dans le sternum. Plus des métastases dans le foie.
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  IRM natif avec pondération T₁.
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  IRM sagittal natif avec pondération T₁. On voit clairement l’extension jusqu'aux lames vertébrales.

• Projection d'intensité maximale avec divers traceurs
• Projection d'intensité maximale d'un TEP/scanner avec de la choline. On reconnaît clairement l'enrichissement physiologique dans le foie, le pancréas, les reins, la vessie, larate, la moelle osseuse et les glandes salivaires. La métastase osseuse se trouve dans le pubis à gauche.
• TEP/scanner d'intensité maximale avec du fluorodésoxyglucose (¹⁸F) (FDG) avec un cancer du sein en métastases. Tumeur primaire dans le sein droit. Métastases dans les ganglions lymphatiques du médiastin et dans les poumons. Les métastases osseuses sont mieux délimitées dans la vue avec ¹⁸F-NaF (vidéo suivante).
• TEP/scanner au maximum d'intensité avec du ¹⁸F-NaF (fluorure de sodium) sur un cancer du sein en métastases dans le crâne, la colonne vertébrale, le bassin, les côtes, la clavicule gauche et le fémur droit. Même patiente que dans la vidéo précédente (FDG).

Les métastases osseuses de divers cancers peuvent être très bien visualisées par TEP/scanner. Le procédé est plus sensible que la TEMP et notablement plus que la scintigraphie, cependant, plus sophistiquée, et donc plus onéreuse. Selon de type de tumeur primitive, on utilise divers traceurs, mais le plus souvent le Fluorodésoxyglucose (¹⁸F) et le fluorure de sodium NaF (¹⁸F), et aussi pour le cancer de la prostate la choline (¹⁸F). L'activité métabolique de la tumeur est le plus souvent bien visible avec le FDG, et la réaction de l'os à la métastase avec le NaF[124].

• TEP/scanner à la choline 18F
• 
  Métastases ostéolytiques dans la deuxième vertèbre du cou (Axis) d'un cancer de la prostate.
• 
  Métastase ostéocondensante d'un cancer de la prostate dans la hanche
• 
  Scanner d'une métastase d'un cancer de la prostate à gauche dans le pubis (à dr. sur l'image)
• 
  TEP de la même métastase au pubis
• 
  Image composite scanner/TEP de la même métastase

Une biopsie de la moelle osseuse peut fournir des informations essentielles sur l'étiologie de la métastase osseuse, spécialement dans le cas d'un cancer avec tumeur primitive inconnue[22]. L'examen pathohistologique des cellules de la métastase obtenues par la biopsie permet une délimitation de la tumeur primitive. Même quand la tumeur primitive est connue, il est possible d'avoir une indication pour une biopsie de la moelle. Dans ce cas, elle sert à assurer le diagnostic, et à exclure l'existence d'un deuxième cancer[87].

La biopsie fournit aussi des informations importantes pour savoir, dans le diagnostic différentiel, s'il s'agit d'une métastase osseuse ou d'une tumeur osseuse primitive. Comme une biopsie peut provoquer des artefacts lors des processus d'imagerie ultérieurs, on la fait en règle générale après les processus d'imagerie[87].

Dans le cas de cellules fortement dédifférenciées, il se peut que l'étude histopathologique ne conduise à aucune conclusion concernant la tumeur primitive[27] - [125].

Un accélérateur linéaire pour la radiothérapie.

L'utilisation de la radiothérapie pour le traitement des métastases osseuses est purement palliatif. La maladie cancéreuse n'est pas guérie, mais pour environ 70 % des patients ainsi traités, les douleurs sont significativement réduites. D'après une méta-étude de l'année 2000, on a atteint pour 41 % des patients une diminution de la douleur d'au moins 50 % pendant au moins un mois. Un tiers des patients était complètement débarrassé de la douleur après le traitement[133]. Environ 70 % des métastases ostéolytiques se recalcifient après le traitement. La résistance totale de l'os est atteinte à nouveau pour de grandes lésions après environ six mois. D'habitude, on utilise de relativement faibles doses de rayonnement, dans l'intervalle de 10 à 40 Gray. Cette dose est d'habitude répartie en 15 à 18 doses plus petites. L'irradiation peut avoir lieu journellement en ambulatoire et dure jusqu'à quatre semaines. En raison de la faible dose, les effets collatéraux graves sont très rares. La vie privée n'est pas compromise et le traitement n'est pas stigmatisant. Les cheveux ne tombent que sur les régions directement traitées. Les nausées et la fatigue ne surviennent normalement que dans l'irradiation de métastases multiples. Sur la peau, on ne voit que les marques des bords du champ. La dose relativement faible empêche avant tout la croissance des ostéoclastes et réduit l'inflammation du tissu osseux[134].

Formule structurale de l'EDTMP de ¹⁵³samarium.

Dans la radiothérapie métabolique palliative, des médicaments radioactifs sont injectés au patient. Comme pour la radiothérapie externe, le remodelage osseux et les inflammations dans le voisinage des métastases sont freinés par la radiothérapie métabolique. L'efficacité de la radiothérapie métabolique pour les métastases de cancer du sein et de la prostate a été démontrée par de nombreuses études. Le taux de réponses se situe à environ 70 % des patients traités. On obtient une disparition complète de la douleur pour environ 30 % des patients. L'apaisement des douleurs a lieu environ 48 heures après le traitement avec le ¹⁸⁶rhénium ou le ¹⁵³samarium et dure entre un et douze mois[135]. Dans les deux à quatre premiers jours, on obtient chez 10 %[136] à 30 %[137] des patients une accentuation initiale durant en moyenne trois jours des douleurs[137]. Selon le type de tumeur primitive, on peut utiliser encore d'autres radionucléides.

Formule structurale de l'acide ibandronique, un bisphosphonate disponible par voie orale.

Les bisphosphonates sont – avec les anticorps anti-RANKL (Denosumab) – les seuls médicaments destinés tout particulièrement au traitement des métastases osseuses. Jusqu'à présent ils étaient considérés comme le nec plus ultra[138]. Mais leur utilisation est purement palliative et pas curative[5] - [48] - [63].

Les bisphosphonates ont été développés initialement pour le traitement de l'ostéoporose. Ils stabilisent les os fragiles en se liant particulièrement fort avec le tissu osseux. Ceci rend plus difficile la dégradation du tissu osseux par les ostéoclastes. Les bisphosphonates sont en général bien supportés et peuvent être administrés en même temps qu'une hormonothérapie ou une chimiothérapie. Les bisphosphonates modernes, comme l'acide zolédronique sont efficaces rapidement et pour longtemps. L'acide zolédronique est appliqué par perfusion. Il existe des bisphosphonates disponibles pour la voie orale, comme l'acide clodronique ou l'acide ibandronique. On peut commodément les prendre sous forme de comprimés par voie orale, ils sont très bien supportés par les reins et bien adaptés à une thérapie au long cours[6]. Ils ne diffèrent que marginalement en efficacité des divers autres bisphosphonates[139]. Les bisphosphonates réduisent en outre les douleurs osseuses provoquées par les métastases[140] - [141].

L'nécrose osseuse associée au bisphosphonate dans la région du maxillaire sont un effet secondaire des bisphosphonates décrit depuis 2003[142]. Cette modification osseuse est caractérisée par une ostéonécrose secondaire à une oblitération vasculaire, limitée aux maxillaires[143].

Une discussion fait encore l'objet de controverse : savoir si l’administration de bisphosphonates avant la survenue de métastases osseuses peut avoir une action préventive, voire anti-tumorale[144] - [145]. Les études effectuées jusqu’à présent ne donne pas de vision uniforme[6]. In vitro, l'acide zolédronique a la propriété de réprimer les métastases osseuses, de diminuer la prolifération cellulaire et de remonter le taux d'apoptoses[146].

L'anticorps monoclonal entièrement humain denosumab offre pour la première fois la possibilité d'intervenir causalement dans le mécanisme pathophysiologique de la destruction de l'os par les ostéoclastes, ce qui permet de parler d'un nouveau nec plus ultra à venir. Le denosumab et similaires sont autorisés pour la prévention de complications osseuses (fracture pathologique, irradiation de l’os, compression médullaire, ou intervention chirurgicales sur l’os) chez l'adulte avec des métastases osseuses dues à des tumeurs primitives solides[147]. Le temps moyen jusqu'à la première survenue de complications osseuses a été de 27,6 mois pour le denosumab et de 19,4 mois pour le bisphosphonate acide zolédronique[148] - [149]. Le denosumab interrompt la transmission du signal entre les ostéoblastes et les ostéoclastes qui détruisent l'os. Il joue par là le rôle d'une ostéoprotégérine, l'adversaire naturel de RANKL. Cette interruption de la transmission du signal interrompt le cercle vicieux de la destruction de l’os. Quand l'ostéoclaste ne reçoit plus d'ordres, il ne peut plus continuer la destruction de l'os. Par la diminution de la néoformation et de l'activation des cellules détruisant l'os, le squelette attaqué et menacé par la métastase est protégé[150].

Le denosumab est également autorisé pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées avec risque de fracture augmenté. Le denosumab diminue de manière significative le risque de fractures vertébrales, non-vertébrales et de la hanche. Le traitement de la diminution osseuse chez l'homme souffrant de carcinome de la prostate en liaison avec l'ablation hormonale avec un risque augmenté de fracture fait aussi partie de l’autorisation. Le prolia diminue de façon significative le risque de fracture vertébrale chez les hommes avec un carcinome de la prostate traité par thérapie anti-hormonale[151].

Certaines sortes de tumeurs nécessitent pour leur croissance certaines hormones sexuelles. La présence de ces hormones peut être limitée par une thérapie anti-hormonale ou une thérapie d'élimination de ces hormones. Ceci limite la croissance de la tumeur primitive et également de ses métastases[6]. Une guérison n'est pas possible par thérapie anti-hormonale. Chez les patients atteints de tumeurs qui répondent à ce type de thérapie, on peut néanmoins atteindre un arrêt de la croissance pour de longues durées (des mois ou des années). En outre, les douleurs suscitées par la tumeur sont apaisées[152]. Avec la progression du cancer, après un certain temps, la plupart des cellules tumorales n'ont plus besoin d'hormones sexuelles pour se multiplier. La tumeur devient insensible, ou réfractaire, à l'hormone, et la thérapie anti-hormonale devient inefficace.

La chimiothérapie vise à brider le développement des cellules. Les cellules en forte prolifération, auxquelles appartiennent aussi les cellules tumorales des métastases osseuses, sont particulièrement atteintes, mais aussi les cellules saines qui se divisent rapidement. Par exemple, les cellules des follicules pileux sont perturbées dans leur prolifération et leur différenciation, ce qui peut conduire à la chute des cheveux (alopécie)[153].

Le choix du médicament chimiothérapique est déterminé pour l'essentiel par le type de tumeur, de sa vitesse de croissance et de l’état général du patient. Entre chimiothérapie et thérapie anti-hormonale peuvent s'établir des effets synergiques positifs[6].

Les opérations chirurgicales des os attaqués par des métastases sont une partie de l'approche globale. Outre un aspect purement palliatif, elles peuvent revêtir dans bien de cas des aspects curatifs, par exemple dans les carcinomes des cellules rénales[154]. L'état général du patient prend dans ce cas une importance particulière. Tout ce qui serait possible sur le plan chirurgical n'est pas réalisé en fait. Il faut que l'opération apporte un bénéfice, dans le cadre général de la maladie[155]. Il faut par exemple que le temps de survie attendu pour le malade s'étende au-delà du temps de soins postopératoires (convalescence)[77]. Dans bien des cas, le meilleur traitement possible ne conduit pas à une augmentation du temps de survie du patient atteint de métastases osseuses[8]. L'état général du patient est extrêmement mauvais, des suites de la maladie ainsi que de celles de la thérapeutique. Dans des cas particuliers, comme spécialement dans le cas de métastases du carcinome des cellules rénales, la chirurgie conserve une chance curative[22].

Un besoin de soins aigu est avant tout le cas des fractures pathologiques, c'est-à-dire la fracture d'os malades sans intervention de forces extérieures, quand il s'agit d'os longs ou de zones du bassin à proximité de la hanche. Également dans le cas d'instabilité de la colonne vertébrale provoquée par des métastases osseuses, et qui peuvent conduire à des accidents neurologiques, comme dans les compressions médullaires ou des racines des nerfs spinaux, une intervention chirurgicale la plus urgente est indiquée[77] - [156]. Il est alors relativement simple de donner de la place à la moelle épinière par derrière (dorsalement) et de stabiliser la colonne vertébrale par des implants métalliques[157]. Du côté avant de la colonne vertébrale, il est aussi possible d'enlever tout ou partie des corps vertébraux[158]. La plupart du temps, on utilise pour cela des paniers métalliques[159]. Des procédés moins invasifs, comme la vertébroplastie ou la cyphoplastie sont en outre possibles[160]. Le taux de complications pour les opérations chirurgicales sur la colonne vertébrale sont relativement élevés, en comparaison avec les mêmes interventions sans métastase osseuse. On arrive à des complications pour 6 à 9 % des patients. Une nouvelle opération en raison d'une récidive locale est nécessaire pour au moins 5 % des cas[77].

Les os pour lesquels une fracture est attendue en raison d'une ostéolyse qui progresse ont aussi besoin d'une opération préventive. Si l'ostéolyse atteint 50 % dans un os long, il y a une grande probabilité de fracture pathologique. En particulier pour les métastases dans le haut du fémur, il y a un grand danger de fracture[77].

Pendant l'opération, la métastase est dans la mesure du possible totalement enlevée de l'os. La zone proche des articulations des os longs est alors généralement munie d'une endoprothèse de la tumeur pour être stabilisée[161]. Si la métastase n'est pas proche d'une articulation, l'os long peut être renforcé par une ostéosynthèse ou par une prothèse de diaphyse[162].

Les succès thérapeutiques de départ aboutissent après quelque temps à une résistance des métastases à la thérapie. Plusieurs procédés thérapeutiques sont en cours de développement, voire d'essais cliniques, pour améliorer cette situation.

Pour des opérations chirurgicales ouvertes, le taux de survie des patients âgés et de ceux en mauvais état physique général est très faible. L'endoscopie chirurgicale provoque par contre en règle générale moins de douleurs et conduit à un rétablissement plus rapide du patient.

Diverses procédures d’ablation par endoscopie pour le traitement des métastases osseuses ont été développées ces dernières années. Parmi celles-ci, on compte l'ablation par micro-ondes, la cryothérapie, les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU, angl. : High Intensity Focused Ultrasound) et l'ablation laser. Ces procédés reposent sur une destruction locale des cellules tumorales par une influence purement physique, essentiellement la chaleur, ou le froid dans le cas de la cryothérapie. Le guidage des instruments sur le point de métastase a lieu d'habitude au moyen de procédés d'imagerie, par exemple échographie, scanner, IRM ou radio (angl. image-guided percutaneous ablation)[163]. Ces procédés peuvent être combinés avec l'endoscopie chirurgicale, vertébroplastie ou cyphoplastie dans lesquelles un ciment pour os liquide est injecté dans l'os endommagé[164] - [165] - [166].

Pour les patients chez lesquels une opération chirurgicale n'est pas possible, l'ablation par micro-ondes offre une alternative spéciale pour le traitement des métastases osseuses[167] - [168] - [169].

Avec ces procédés, on ne peut cependant traiter qu'un nombre limité de métastases osseuses[170], si bien que pour un grand nombre, on ne traite en préférence que les lésions les plus douloureuses[171] - [172].

Ces procédés sont utilisés isolément pour le traitement palliatif de métastases osseuses. Jusqu'à présent, il n'y a pas encore assez de données prédictives sur leur efficacité et leur durée, à partir de petites études cliniques, dont les résultats, en particulier pour l'ablation par micro-ondes, sont particulièrement prometteurs[173] - [174] - [175] - [176].

On peut aussi apporter des médicaments sous imagerie dans les métastases osseuses. Un médicament est l'éthanol, dans l'ablation percutanée par éthanol[177].

• Vues au scanner d'une ablation aux micro-ondes
• 
  Avant l'ablation : crête supérieure arrière de l'ilion, avec une métastase ostéolytique (diam. environ 2 cm, flèches)
• 
  A-Pendant l'ablation, l'électrode micro-onde est directement insérée dans la métastase. B-En fin d'ablation, un mélange de ciment pour os et de sulfate de baryum est injecté dans l'espace vide créé.
• 
  Après ablation, la répartition du ciment dans l'espace vide est visible.

Avec une meilleure compréhension des processus de biologie moléculaire qui conduisent à des métastases osseuses et aux processus destructifs associés, on a pu développer quelques substances potentiellement actives nouvelles, qui pourraient élever le temps de survie moyen. Ces substances se trouvent encore au stade des essais cliniques[138] - [178].

Dans ce contexte, l'anticorps monoclonal denosumab paraît particulièrement prometteur (cf. § 5.4).

D'autres substances potentiellement prometteuses sont par exemple l'odanacatib[179], l'évérolimus[180], l'atrasentan[181] et l'anticorps monoclonal MCS110 anti-colony stimulating factor (CSF) de macrophages[182] - [183] - [184].

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