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Acide zolédronique

L'acide zolédronique (DCI) ou zolédronate est un bisphosphonate. Il s'agit d'un médicament utilisé dans le traitement de l'ostéoporose.

Acide zolédronique
Image illustrative de l’article Acide zolédronique
Image illustrative de l’article Acide zolédronique
Identification
Nom UICPA acide 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)Ă©thane-1,1-diyl]bis(phosphonique
No CAS 118072-93-8
Code ATC M05BA08
DrugBank APRD01294
PubChem 68740
Propriétés chimiques
Formule C5H10N2O7P2 [Isomères]
Masse molaire[1] 272,089 6 ± 0,007 2 g/mol
C 22,07 %, H 3,7 %, N 10,3 %, O 41,16 %, P 22,77 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 22 %
MĂ©tabolisme nul
Demi-vie d’élim. 146 heures
Excrétion

rénale (partielle)

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration I.V

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Histoire

Introduit dans le commerce le , l'acide zolĂ©dronique est prĂ©conisĂ© pour les complications osseuses chez des patients atteints de pathologies malignes, le traitement et la prĂ©vention de l'ostĂ©oporose, le traitement du cancer de la prostate, le traitement de l'hypercalcĂ©mie maligne, le traitement de la douleur induite par des mĂ©tastases osseuses, certaines fractures chez la femme mĂ©nopausĂ©e et la maladie de Paget.

La mise en commerce de ce principe actif a un rĂ©el impact sur la mĂ©decine d'aujourd'hui. Il a permis de rĂ©duire le risque de fracture de 35 %, et le risque de mortalitĂ© de 28 %.

L'acide zolédronique est le seul bisphosphonate qui a été développé exclusivement pour l'injection intraveineuse (IV), qui a conduit à une administration seulement une fois par an dans le traitement de l'ostéoporose.

Mode de production

La synthèse de l'acide zolédronique est très complexe et ne peut être réalisée que grâce à deux autres synthèses, réalisée préalablement de celle-ci : celle de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique et celle de l'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique[2].

Synthèse de l'acide zolédronique

Synthèse de l'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique

Dans une solution d'imidazole (C3H4N2) dans de l'acĂ©tate d'Ă©thyle , du carbonate de potassium (K2CO3) suivi par du chloroacĂ©tate de tertiobutyle (C6H12O2) sont ajoutĂ©s  et le mĂ©lange est portĂ© Ă  reflux pendant 10 heures environ. Après son sĂ©chage, le solide est agitĂ© puis lavĂ©, ce qui donne de l'imidazole-1-yl acĂ©tate tertiobutylique, un solide blanc.

Synthèse de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique

À une solution d'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique dans du dichlorométhane, du tétrachlorure de titane (TICl4) est ajouté goutte à goutte pendant une heure. Ensuite, de l'acide isopropylique (C3H8O) est ajouté doucement pendant 3 heures. Le dichlorométhane est éliminé par distillation et cela donne un solide blanc cassé, l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique.

Synthèse de l'acide zolédronique

Dans une suspension contenant de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acĂ©tique, ainsi que de l'acide phosphoreux (H3PO3) dans du chlorobenzène (C6H5Cl) de l'oxychlorure de phosphore (POCl3) est ajoutĂ© pendant environ 5 heures. La masse obtenue est refroidie avec de l'eau, ensuite la couche aqueuse est portĂ©e Ă  reflux pendant 18 heures, et enfin refroidie et diluĂ©e avec du mĂ©thanol. Le solide obtenue est l'acide zolĂ©dronique, après ĂŞtre filtrĂ©, lavĂ© Ă  l'eau froide puis au mĂ©thanol et enfin sĂ©chĂ© sous vide pendant 12 heures.

Cette synthèse présente plusieurs avantages : Elle permet une production de l'acide zolédronique avec un meilleur rendement (80 % au lieu de 14 % par d'autres voies de synthèse), il y a àgalement une facilité de l'industrialisation du processus à des fins commerciales. On note aussi une constance du rendement en acide zolédronique constant et de sa pureté de plus de 99,8 % et une absence de réaction exothermique dans le processus et donc une simplicité et sureté de celui-ci.

MĂ©canismes d'action

Ostéoporose

L’os est un tissu qui se forme et se rĂ©sorbe continuellement. Ce phĂ©nomène est appelĂ© : remodelage osseux.

Il existe deux types de cellules intervenant dans ce remodelage : les ostĂ©oblastes et les ostĂ©oclastes. La rĂ©sorption osseuse est assurĂ©e par les ostĂ©oclastes tandis que les ostĂ©oblastes interviennent dans la reconstruction osseuse.

Un déséquilibre de ces phases provoque l'ostéoporose. L'os ainsi fragilisé devient beaucoup moins résistant et se fracture plus facilement. Les fractures peuvent se produire spontanément comme pour les vertèbres ou à la suite d’un choc. L'inhibition de la résorption osseuse de l'acide zolédronique est très prolongée puisqu'elle peut persister au delà de cinq ans après une unique injection[3].

Les cellules tumorales et la résorption

L’ostĂ©olyse tumorale rĂ©sulte de la stimulation excessive de l’activitĂ© des ostĂ©oclastes et de l’inhibition des ostĂ©oblastes par les cellules tumorales. Certaines molĂ©cules peuvent ĂŞtre utiles pour le traitement de cette ostĂ©olyse, il faut alors employer des molĂ©cules avec des propriĂ©tĂ©s anti-rĂ©sorptives tels que les bisphosphonates ou les anticorps anti-RANKL (denosumab)[4].  

La destruction de l’os est liĂ©e Ă  une infiltration tumorale mĂ©tastatique qui, par l’intermĂ©diaire de produits d’origine tumorale comme le Parathyroid Hormone-related peptide (Ph-rp), agit en stimulant la production d’ostĂ©oclates et favorise ainsi la destruction de l’os. Cette rĂ©sorption est aussi due Ă  d’autres facteurs libĂ©rĂ©s par les cellules tumorales qui entrainent une augmentation de l’expression de RANKL par les ostĂ©oblastes. De plus lors de la destruction de l’os il y a libĂ©ration de calcium et des facteurs augmentant aussi la production de PTH-rp et la croissance tumorale. Il s’agit d’un cercle continu dans lequel l’activitĂ© des ostĂ©oblastes ne peut plus compenser l’activitĂ© des ostĂ©oclastes entrainant petit Ă  petit la destruction osseuse et augmentant Ă©galement la croissance tumorale.

On utilise alors les bisphosphonates ou des inhibiteurs de RANKL afin de diminuer cette résorption osseuse et les facteurs favorisant la croissance tumorale

L’acide zolĂ©dronique possède Ă©galement plusieurs propriĂ©tĂ©s anti-tumorales qui contribuent Ă  son efficacitĂ© dans le traitement des mĂ©tastases osseuses. Bien que l'utilisation de l'acide zolĂ©dronique ne peut ni supprimer ni arrĂŞter la propagation du cancer, il peut ĂŞtre utilisĂ© pour traiter la maladie osseuse chez les patients qui souffrent du cancer. Il agit en ralentissant la dĂ©gradation osseuse et en diminuant la quantitĂ© de calcium libĂ©rĂ©e par les os, dans le sang.

Indications

Ce médicament est indiqué dans la prévention des fractures au cours de l'ostéoporose, sous forme d'une perfusion annuelle. Il permet une diminution significative du risque de survenue de fractures[5]. Ce bénéfice est conservé même si l'intervalle entre chaque perfusion est prolongée à 18 mois[6]. Utilisé à distance d'une fracture de hanche, il est même constaté une diminution de la mortalité[7], possiblement en raison d'effets autres qu'osseux[8].

Il est également utilisé dans les hypercalcémies secondaires à l'atteinte osseuse certains cancers.

Aclasta & Zometa

Les deux principaux médicaments contenant de l'acide zolédronique sont commercialisés sous les noms d'Aclasta et le Zometa par le même laboratoire, Novartis. La différenciation des deux produits est sur son dosage (5 mg pour le premier et 4 mg pour le second) avec un positionnement commercial également différent. Le médicament est également disponible sous forme générique.

Aclasta

L'Aclasta est indiquĂ© dans le traitement de la maladie osseuse de Paget, de l'ostĂ©oporose postmĂ©nopausique, de l'ostĂ©oporose masculine et de le l'ostĂ©oporose cortisonique[9]. Il a Ă©tĂ© mis sur le marchĂ© en par les laboratoires NOVARTIS. La dose recommandĂ©e est une perfusion intraveineuse de 5 mg d'acide zolĂ©dronique (anhydre) dans une solution aqueuse de 100 mL, administrĂ©e par l'intermĂ©diaire d'un dispositif de perfusion, avec prise d'air, Ă  vitesse de perfusion constante. La durĂ©e de la perfusion ne doit pas ĂŞtre infĂ©rieure Ă  15 minutes.

Zometa

Le Zometa est utilisé pour prévenir les fractures squelettiques chez les patients atteints de cancers tels que myélome multiple ou le cancer de la prostate,ainsi que dans le traitement de l'ostéoporose[10] - [11]. Il peut aussi être utilisé dans le traitement de l'hypercalcémie maligne et peut être utile dans le traitement de la douleur induite par des métastases osseuses.

Lorsqu'il s'agit d'une hypercalcémie provoquée par une tumeur, la dose initiale recommandée est de 4 mg donnée 1 seule fois sous la forme d'une injection intraveineuse

Lorsqu'il s'agit de métastases osseuses et d'un myélome multiple, la dose recommandée est de 4 mg donnée 1 seule fois sous la forme d'une injection intraveineuse toutes les 3 ou 4 semaines. Dans ce cas la, l'acide zolédronique peut être donné avant ou après un traitement par chimiothérapie.

Contre-indication

Atteintes rĂ©nales : Le mĂ©dicament Zometa, en particulier,  peut causer une altĂ©ration de la fonction rĂ©nale.  L'acide zolĂ©dronique n'est donc pas recommandĂ© aux personnes atteintes d'une grave maladie du rein.

Somnolence ou vigilance rĂ©duite : l'acide zolĂ©dronique peut causer de la somnolence et des Ă©tourdissements.

Grossesse : L'utilisation de l'acide zolĂ©dronique Ă  travers le mĂ©dicament Zometa ne doit pas ĂŞtre ingĂ©rĂ© pendant une grossesse. 

Allaitement : Aucune indication est prĂ©sente pour dĂ©terminer si l'acide zolĂ©dronique peut passer dans le lait maternel pendant que la mère allaite. Il est donc dĂ©conseillĂ© de l'utiliser pendant l'allaitement du nouveau-nĂ©.  

Effets secondaires

Les effets indésirables et secondaires sont répertoriés en fonction de leur localisation dans le corps humain. Ci-dessous, certains effets secondaires classés en 3 catégories :

Très fréquent : >1/1000

Fréquence basse : <1/1000

Pas de fréquence

Les effets secondaires les plus fréquents classés par thème[12]

SymptĂ´mes
Dermatologie
Divers Frisson, Fièvre, Fatigue, Douleur
Hématologie Anémie
Immuno-allergologie Œdème de Quincke
Infectiologie Grippe
Nutrition Augmentation du poids
Instrumentation Douleur au point d'injection
Ophtalmologie Conjonctivite, Douleur oculaire, Vision floue
Psychiatrie LĂ©thargie
ORL, stromatologie Rhino-pharyngite, Sensation de vertige
Système cardiovasculaire Hypertension artérielle
Système digestif Anorexie, Crampe
Système nerveux Trouble du sommeil
Système respiratoire Toux, Dyspnée
Urologie NĂ©phropatie

La survenue d'une fibrillation auriculaire est décrite[5]

Comparaison entre l'acide zolédronique, le placébo et le dénosumab

La voie RANKL

Elle joue un rĂ´le essentiel dans l’ostĂ©olyse tumorale. On utilise donc le dĂ©nosumab, anticorps monoclonal, qui prĂ©sente une haute spĂ©cificitĂ©e pour le RANKL afin d’inhiber la formation et les fonctions des ostĂ©oclastes ainsi que leur survie. Le DĂ©nosumab et les bisphosphonates possèdent donc d’un mĂ©canisme d’action diffĂ©rent puisque les bisphosphonates se lient Ă  l’os sur les sites de rĂ©sorption et entrainent la perte de fonction des cellules tandis que le dĂ©nosumab permet la diminution du nombre d’ostĂ©oclastes. 

Le cancer du sein avec métastases osseuses : les inhibiteurs de la résorption

Les cellules tumorales stimulent l'activitĂ© des ostĂ©oclastes mais inhibent Ă©galement l'activitĂ© des ostĂ©oblastes, notamment au cours du cancer du sein.

L’efficacitĂ© de l’acide zolĂ©dronique chez des patientes atteintes du cancer du sein avec mĂ©tastases osseuse a Ă©tĂ© Ă©tudiĂ© afin de diminuer le taux de complication osseuses et/ou augmenter le dĂ©lai du premier Ă©vĂ©nement osseux. 

Cette Ă©tude compare l’efficacitĂ© de ce bisphosphonate Ă  un placĂ©bo ou un groupe sans bisphosphonates et montre qu’ils diminuent rĂ©ellement le risque d’évĂ©nement osseux mais ne modifient pas la survie. 

La principale étude a été publiée par Stopeck en 2010. Elle a été réalisée en double aveugle afin de comparer l’efficacité de l’acide zolédronique (4mg en intraveineuse) à celle du dénosumab (120mg en sous cutané) toutes les 4 semaines et en incluant 2046 patientes. Cette étude a ainsi montré une supériorité du dénosumab par rapport à l’acide zolédronique pour retarder la survenue de la première complication osseuse. En effet, le temps moyen de l’apparition du premier événement squelettique était de 26,4 mois pour l’acide zolédronique et à ce moment-là les patients ayant pris du dénosumab ne présentaient aucune complication. Le dénosumab a permis de diminuer le risque de 23 % par rapport à l’acide zolédronique cependant la survie globale et la progression de la maladie étaient similaires avec les deux traitements.

Le cancer de la prostate avec métastases osseuses

Dans ce cas là il existe une augmentation de la prolifération et de l’activité ostéoblastique, mais également une ostéolyse ce qui explique l’intérêt des inhibiteurs de la résorption osseuse.

Là encore, il existe une étude comparant l’efficacité de l’acide zolédronique par rapport au placébo qui a été réalisée chez 643 patients ayant un cancer de la prostate. On a alors observé une diminution significative de l’incidence des événements osseux avec l’acide zolédronique et, au bout de deux ans, 49 % des patients ayant pris du placébo ont connu leur premier événement osseux contre 38 % des patients recevant de l’acide zolédronique. De plus la douleur a largement diminué avec la prise d’acide zolédronique.

Une autre étude a été réalisé afin de comparer l’efficacité de l’acide zolédronique à celle du dénosumab dans cette pathologie. Il s’agit là encore d’une étude en double aveugle chez 1901 patients. On observe que le premier événement osseux apparait au bout de 20,7 mois avec le dénosumab et au bout de 17,1 mois avec l’acide zolédronique et que la survie globale n’est pas différente.

Les métastases osseuses des autres tumeurs solides

L'efficacitĂ© de l'acide zolĂ©dronique a Ă©tĂ© Ă©galement Ă©tudiĂ©e au cours d'autres cancers avec mĂ©tastases osseuses, notamment en cas de cancer pulmonaire et de cancer du rein. Une Ă©tude a Ă©tĂ© effectuĂ©e chez 773 patients prĂ©sentant une tumeur solide avec mĂ©tastases osseuse. Les patients recevaient de l’acide zolĂ©dronique ou du placĂ©bo et il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que l’acide zolĂ©dronique a retardĂ© de manière significative l’apparition de la première complication osseuse et diminuĂ© l’incidence annuelle de ces Ă©vĂ©nements.

L’acide zolédronique a aussi été comparé au dénosumab chez 1776 patients et a démontré une non infériorité du dénosumab mais pas de supériorité par rapport à l’effet de l’acide zolédronique pour retarder l'apparition du premier événement osseux.

Selon des experts internationaux du « national comprĂ©hensive cancer network Â» (NCCN), l’acide zolĂ©dronique reprĂ©sente un bisphosphonate de choix chez les patients atteints des cancers Ă©noncĂ©s prĂ©cĂ©demment  ainsi que le DĂ©nosumab.

La durée optimale d'un traitement inhibiteur de la résorption

La question du ratio bĂ©nĂ©fice/ risque se pose au-delĂ  d'un traitement de 24 mois. 

Certains essais cliniques en cours évaluent la possibilité d'autres schémas d'administration avec notamment un espacement de l'intervalle d'administration après un an de traitement mensuel par acide zolédronique.

L'acide pamidronique et l'acide zolĂ©dronique ont l'avantage d'une action plus rapide et plus durable que les bisphosphonates oraux, mais nĂ©cessitent une administration par voie intraveineuse et induisent de frĂ©quents effets indĂ©sirables.    

Liens externes

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) « Process of making zoledronic acid », sur google, (consulté le )
  3. Grey A, Bolland MJ, Horne A et al. Five years of anti-resorptive activity after a single dose of zoledronate — results from a randomized double-blind placebo-controlled trial, Bone, 2012;50:1389-1393
  4. Françoise DEBIAIS, Traitements de l'ostéolyse au cours des métastases osseuses: Biphosphonates, anticorps anti-RANKL, perspectives, Poitiers, 2014-2015, 11 p.
  5. (en) Black DM et al. « Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis Â» N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22. PMID 17476007
  6. Reid IR, Horne AM, Mihov B et al. Fracture prevention with zoledronate in older women with osteopenia, N Engl J Med, 2018;379:2407-2416
  7. Lyles KW, ColĂłn-Emeric CS, Magaziner JS et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture, N Engl J Med, 2007;357:1799-1809
  8. ColĂłn-Emeric CS, Mesenbrink P, Lyles KW et al. Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture, J Bone Miner Res, 2010;25:91-97
  9. Aclasta, Haute Autorité de Santé, , 9 p.
  10. « Zometa », sur Novartis
  11. (en) National Prescribing Service (2009). "Zoledronic Acid for Osteoporosis". Medicines Update, consultable en ligne Ă  http://www.nps.org.au/consumers/publications/medicine_update/issues/Zoledronic_acid
  12. « Acide zolédronique », sur vidal, (consulté le )
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