Leucémie lymphoïde chronique

En matière de leucémie lymphoïde chronique, le ratio homme/femme est de 2/1 et le pic de fréquence se situe vers l'âge de 65 ans. La LLC est exceptionnelle avant 40 ans, touche un patient de plus de 50 ans dans 90 % des cas et de plus de 60 ans dans 66 %.

C'est la leucémie chronique la plus fréquente dans les pays occidentaux, son incidence est évaluée à 3,5 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an aux États-Unis[8] avec environ 20 000 nouveaux cas et 4000 décès annuels[9].

Elle est plus rare en Extrême-Orient[6].

Il semble parfois exister une prédisposition familiale avec un risque multiplié par trois si un membre de la fratrie est atteint[10], avec des facteurs de confusion parfois possibles.

L'exposition à un pesticide défoliant, l'agent orange (ou aux résidus de Dioxines qu'il contenait), pourrait augmenter le risque de la maladie[6]. Le risque est également majoré chez ceux qui vivent dans une ferme[11].

De même, le rôle potentialisateur d'une irradiation reste controversé[12].

Des infections répétées, en particulier pulmonaires[13], semblent cependant représenter un facteur de risque de la maladie, probablement en raison d'une stimulation itérative du système immunitaire[11].

Certaines essences peuvent également contenir des composés susceptibles de provoquer ce genre de maladie[14].

Dans environ un tiers des cas, il n'existe aucun signe clinique de la maladie. Celle-ci est souvent découverte au décours d'une prise de sang (comportant un hémogramme) demandé à titre systématique[3]. La forme clinique la plus fréquente reste la découverte par le patient ou au cours d'un examen d'une adénopathie superficielle ou d'une splénomégalie (rate augmentée de volume). Plus rarement, le diagnostic est porté au détour d'une complication infectieuse ou d'une manifestation auto-immune. La présence d'une fièvre, de sueurs nocturnes ou d'une altération de l'état général doit faire rechercher une infection sous-jacente, une transformation de la LLC en lymphome de haut-grade (syndrome de Richter) ou un cancer touchant d'autres organes.

Une fois le diagnostic suspecté, le bilan diagnostique comprendra de façon systématique un hémogramme avec frottis sanguin, une étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins par cytométrie en flux, un caryotype, une électrophorèse des protéines sériques complétée par une immunoélectrophorèse, plus sensible, un test de Coombs et une radiographie thoracique.

L'immunophénotypage des lymphocytes sanguins (circulants) est l'examen central du diagnostic. il confirme la présence d'une prolifération monoclonale de lymphocytes B (CD19+ CD20+) co-exprimant CD5+, marqueur habituel des lymphocytes T. Le caractère monoclonal est caractérisé par l'expression d'une seule chaîne légère κ ou λ.

L'immunophénotypage suffit au diagnostic, il permet le calcul du score de Matutes qui établit le diagnostic de LLC s'il est égal à 4 ou 5[15] :

L'hémogramme montrera de façon constante un nombre de lymphocytes supérieure à 4 000/µl (lymphocytose). Cette lymphocytose est indispensable au diagnostic. Elle est variable et atteint parfois des valeurs très élevées (> 200 000/µl). L'anémie et la thrombopénie (baisse du nombre de plaquettes sanguines) ne sont pas systématiques et sont caractéristiques de formes plus graves. Les causes de l'anémie et de la thrombopénie sont plurifactorielles : auto-immunité, érythroblastopénie auto immune, splénomégalie, défaut de production médullaire du fait de l'envahissement de la moelle, et inflammation.

Le frottis sanguin montre fréquemment des cellules altérées et des noyaux nus, appelés « ombre de Gümprecht ».

L'électrophorèse des protides décèle une hypogammaglobulinémie (dans 30 à 60 % des LLC). L'immunoélectrophorèse peut révéler la présence d'une immunoglobulinémie monoclonale (dans 10 % des cas de LLC). Enfin, le test de Coombs peut montrer une auto-immunisation anti-érythrocytaire.

L'examen cytogénétique (caryotype) des cellules de la lignée lymphocytaire n'est pas indispensable au diagnostic mais semble avoir une valeur pronostique importante. Le caryotype retrouve des anomalies chromosomiques dans 50 % à 80 % des cas. Les anomalies les plus fréquemment retrouvées sont une délétion du bras long du chromosome 13 (délétion 13q) et la trisomie du chromosome 12. Certaines anomalies sont de mauvais pronostic comme les délétions des chromosomes 11 et 17 (17p avec perte du gène suppresseur de tumeur P53) de même que des anomalies du bras long du chromosome 11 (11q23).

Depuis le développement de l'immunophénotypage, le myélogramme, nécessitant une ponction de la moelle osseuse, n'est plus indispensable au diagnostic. La biopsie ostéomédullaire ou ganglionnaire peut être utile dans certains diagnostic difficiles ou lors d'une suspicion de transformation en lymphome de haut grade (syndrome de Richter).

L'hyperuricémie (augmentation du taux d'acide urique dans le sang) n'est pas rare.

Le syndrome de Richter survient dans 10 % des cas, se caractérisant par un syndrome tumoral lié à l'envahissement de l'organisme par une multiplication de cellules lymphocytaires B pouvant mimer un lymphome malin non-hodgkinien : il s'agit en fait d'un lymphome de type immunoblastique à grandes cellules.

L'insuffisance médullaire peut être consécutive à l'envahissement de la moelle osseuse ce qui vient limiter sa production de cellules sanguines. La diminution de fabrication des globules rouges (érythrocytes) conduit à l'anémie, celle des plaquettes à la thrombopénie et aux syndromes hémorragiques, celle des polynucléaires neutrophiles (granulocytes) favorise les infections bactériennes.

Le déficit d'immunité humoral est en grande partie lié à l'hypogammaglobulinémie qui sera confirmée par un dosage pondéral des IgG, IgM, et IgA. Les infections sont plus fréquentes et touchent la sphère ORL et pulmonaire.

L'auto-immunité qui se développe dans de rares cas peut entraîner des anémies hémolytiques avec test de Coombs direct positif (et baisse de l'haptoglobine).

Le pronostic de la leucémie lymphoïde chronique est extrêmement variable suivant les patients. Des classifications pronostiques ont été développées pour adapter le traitement au rythme évolutif de la maladie. Celles les plus fréquemment utilisées sont la classification de Rai[19] aux États-Unis et la classification de Binet[20] en Europe.

Les aires lymphoïdes peuvent être les aires cervicales, axillaires, inguinales (qu'elles soient unilatérales ou bilatérales), la rate ou le foie. Ces anomalies étant déterminées par la palpation lors de l'examen clinique.

Classification de RAI (publiée en 1975[19] révisée en 1980)
Stades	Critères de définition	Pronostic	survie médiane (en mois)
Stade 0	Lymphocytose sanguine ${\displaystyle >5.10^{9}}$/L et médullaire isolées sans adénopathies ni splénomégalie	Bon pronostic	> 120
stade I	Stade 0 (hyperleucocytose) et adénopathies sans splénomégalie ni hépatomégalie	pronostic intermédiaire	> 100
Stade II	Stade 0 et splénomégalie et/ou adénopathies et/ou hépatomégalie		70
Stade III	Stade 0 et anémie (Hb < 11g/dl) qu'il y ait ou non adénopathies ou splénomégalie ou hépatomégalie	Mauvais pronostic	24
Stade IV	Stade 0 et thrombopénie (Plaq < 100 000/mm3 ) qu'il y ait ou non adénopathies ou splénomégalie ou hépatomégalie

Ces classifications sont suffisamment précises pour caractériser les formes graves. Il existe cependant de nouveaux marqueurs biologiques permettant de mieux connaître le pronostic des LLC. Certains paramètres biologiques ont une valeur pronostic péjorative comme :

• un temps de doublement du nombre de lymphocytes circulants inférieur à 12 mois ;
• un taux sérique des LDH ou de thymidine kinase[21] élevé ;
• un taux sérique de β2 microglobulines élevé[22] ;
• la présence d'une mutation du TP53[23], ou l'absence de mutation sur le IGHC[24] ;
• une expression du ZAP-70[25], du CD49d[26].

L'ensemble de ces facteurs ont été intégrés dans un nouvel index permettant de prédire les formes à mauvais pronostic[27].

Les produits de chimiothérapie utilisés dans le traitement intensif de la leucémie lymphoïde sont le chlorambucil employé seul, la fludarabine employée seule, des cures mensuelles de chimiothérapie de type CHOP (association de quatre agents: Cyclophosphamide-(H)adryamicine-Oncovin(vincristine)-Prednisone).

Les cellules leucémiques étant CD20+, un anti-CD20 (anticorps monoclonal reconnaissant spécifiquement le CD20) peut être utilisé lors du traitement. Le rituximab (Mabthera), associée à la fludarabine et à la cyclophosphamide fait ainsi partie de l'arsenal thérapeutique[30], constituant la chimiothérapie de référence pour la maladie. Un autre anti CD20, l'obinutuzumab est utilisé avec le chlorambucil[31].

Une autre cible est la tyrosine kinase de Bruton dont l'expression est majorée dans les cellules leucémiques. L'ibrutinib, étant un inhibiteur de cet enzyme, entraînant l'apoptose (la mort) des cellules leucémiques, permet des rémissions plus prolongées, même chez les formes réfractaires ou récidivantes[32]. L'acalabrutinib est également supérieur au traitement conventionnel dans les formes récidivantes ou réfractaires[33].

L'idelalisib a également été testé (il provoque une apoptose) en cas de délétion 17p ou mutation TP53 ; néanmoins, les essais cliniques le concernant ont été arrêtés en raison d'une surmortalité par infections[34]. Le duvelisib, de mode d'action identique, est actif sur les formes réfracatires ou récidivantes[35].

Le venetoclax, un inhibiteur du Bcl-2, permet d'avoir certaines réponses dans des formes réfractaires[36].

Le transfert adoptif de cellules ciblant le CD19 constitue une piste de recherche[37].

Les complications auto-immunes sont traitées avec une corticothérapie générale continue. En deuxième intention, l'injection en intraveineuse d'immunoglobulines permet une amélioration transitoire. La radiothérapie de la rate voire l'ablation chirurgicale de cette dernière (splénectomie) sont utiles en dernier recours.

• Les complications infectieuses d'origine bactérienne sont traitées par des antibiotiques adaptés.
• Les infections itératives liées à un déficit de l'immunité humorale caractérisé par une hypogammaglobulinémie peuvent être prévenues par l'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses polyvalentes.
• En cas de lymphopénie CD4, traduisant un déficit de l'immunité cellulaire, un traitement préventif de la pneumocystose par Bactrim est indiqué.

Il existe à l'heure actuelle un consensus pour ne pas traiter les patients atteints de LLC au stade A.

Le traitement de référence actuel (gold standard) est l'association fludarabine + cyclophosphamide + rituximab[3]. Chez le patient âgé, l'association bendamustine + rituximab, mieux tolérée, peut être proposée[38].

Différents traitements sont proposés pour minimiser le risque de rechute : l'alemtuzumab[39], l'ofatumumab[40] ou le rituximab[41] parviennent à ce but, avec, cependant, une toxicité variable.

L'ibrutinib ou l'idelalisib peuvent être employés. La greffe de moelle peut être également proposé chez le sujet jeune.

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