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Doxorubicine

La doxorubicine, ou hydroxydaunorubicine, également connue sous le nom commercial d’Adriamycin, est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiothérapie du cancer.

Doxorubicine
Image illustrative de l’article Doxorubicine
structure chimique de la doxorubicine
Identification
Nom UICPA (8S,10S)-10-(4-amino-5-hydroxy-6-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacétyl)-1-méthoxy-7,8,9,10-tétrahydrotétracène-5,12-dione
No CAS 23214-92-8
No ECHA 100.041.344
No CE 245-495-6
Code ATC L01DB01
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C27H29NO11 [Isomères]
Masse molaire[1] 543,519 3 ± 0,027 1 g/mol
C 59,66 %, H 5,38 %, N 2,58 %, O 32,38 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 2A : Probablement cancérogène pour l'homme[2]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité (voie orale) - 5 %
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration intraveineuse

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Cette molécule appartient à la famille des anthracyclines et est produite par des bactéries du genre Streptomyces. Au sein des molécules utilisées en chimiothérapie, elle fait partie des antibiotiques antinéoplasiques.

Comme les autres anthracyclines, il s'agit d'un agent intercalant qui entre dans l'espace entre les paires de bases de l'ADN. De plus, ces molécules sont des inhibiteurs des ADN topoisomérases de type II, enzymes impliquées dans le maintien de la structure tridimensionnelle de l'ADN lors des phénomènes de transcription et de réplication. Les complexes brins d'ADN/topoisomérase seront stabilisés empêchant ainsi la réplication de l'ADN.

Historique

En 1963, deux groupes de scientifiques français travaillant chez RhĂ´ne-Poulenc Ă  Vitry-sur-Seine et italiens travaillant Ă  Milan chez Farmitalia, entreprise paritaire entre Montecatini et RhĂ´ne-Poulenc, isolent indĂ©pendamment Ă  partir de deux souches diffĂ©rentes de Streptomyces (cerulorubidus et peucetius) la rubidomycine A nommĂ©e rubidomycine par les français en raison de sa couleur rubis et daunomycine par les italiens, noms fusionnĂ©s ensuite en 1968 en daunorubicine. En 1980, est brevetĂ©e la synthèse de doxorubicine Ă  partir de la daunorubicine[3].

doxorubicine
Informations générales
Princeps
  • Adriamycin (Canada)
  • Adriblastin (Suisse)
  • Adriblastina (Belgique)
  • Adriblastine (France)
  • Caelyx (Belgique, Canada, France, Suisse)
  • Myocet (Belgique, Canada, France, Suisse)
Classe Antinéoplasiques, antibiotiques cytotoxiques et apparentés, anthracyclines et apparentés, ATC code L01DB01
Forme lyophylisat pour préparation pour perfusion, liposomes pour perfusion
Sels chlorhydrate
Laboratoire Accord Healthcare, Acino Pharma, Actavis, Cephalon, Ebewe, Eurogenerics (EG), G Gam, Hospira, Janssen-Cilag, Novopharm, Pfizer, Pharmintraco, Sandoz, Sopherion, Teva
Statut légal
Remboursement
  • inscrit sur la liste de rĂ©trocession avec prise en charge Ă  100 %
  • inscrit sur la liste des spĂ©cialitĂ©s prises en charge en sus des GHS
Identification
No CAS 23214-92-8
No ECHA 100.041.344
Code ATC L01DB01
DrugBank 00997

MĂ©canisme d'action et devenir dans l'organisme

MĂ©canisme d'action

La doxorubicine, comme toutes les anthracyclines, peut s'intercaler entre deux paires de bases d'ADN, préférentiellement entre deux bases G-C à la suite de la formation de liaisons hydrogène spécifiques entre la doxorubicine et la guanine.

Pharmacocinétique

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures. La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours). L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

La glycoprotéine P diminue l'activité de la doxorubicine en la sortant activement des cellules tumorales.

Indications, posologies et informations pratiques

Les indications des anthracyclines sont principalement les leucémies et les lymphomes. La doxorubicine est également utilisée dans le traitement des sarcomes osseux (ostéosarcome et sarcome d'Ewing) en association avec d'autres drogues anti-néoplasiques.

Indications

La doxorubicine est utilisée dans le/les :

  • carcinomes du sein ;
  • sarcomes des os et des parties molles ;
  • lymphome de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens ;
  • tumeurs solides de l'enfant ;
  • cancers du poumon ;
  • leucĂ©mies aiguĂ«s et chroniques ;
  • cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

Posologie

La posologie moyenne est de 40 Ă  75 mg·m-2 par cycle.

Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de trois à quatre semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg·m-2.

Informations pratiques

On administre la dose de doxorubicine en 3 Ă  5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose Ă  5 % :

  •  soit en une seule fois ;
  •  soit en 2 fois au cours de la journĂ©e ;
  •  soit rĂ©partie sur 2 ou 3 jours.

Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après.

Contre-indications, précautions d'emploi et effets indésirables

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

  •  grossesse et allaitement ;
  •  toxicitĂ© cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumulĂ©es maximales obtenues pour une autre anthracycline ;
  •  association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est généralement déconseillé :

  •  chez les sujets prĂ©sentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque avĂ©rĂ©e. L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elle est contrĂ´lĂ©e et ne se complique pas d'une altĂ©ration franche de la fonction ventriculaire gauche ;
  •  en association avec :
    • les vaccins vivants attĂ©nuĂ©s,
    • la phĂ©nytoĂŻne ou la fosphĂ©nytoĂŻne.

Précautions d'emploi

Il est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées) : chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg·m-2 toutes les quatre semaines).

L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites.

L'espacement des cycles par un intervalle de trois ou quatre semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.

Le respect de la dose totale maximale de 550 mg·m-2 limite l'apparition de la myocardite congestive.

Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

Effets indésirables

Elle constitue l'une des quatre molécules du protocole CHOP, mais du fait de sa cardiotoxicité, elle n'est pas utilisée chez les sujets ayant des antécédents cardiaques :

  • toxicitĂ© cardiaque aiguĂ« : survenant dans les 48 heures, des troubles Ă  l'ECG peuvent apparaĂ®tre, le plus souvent sans traduction clinique ;
  • toxicitĂ© cardiaque chronique : liĂ©e Ă  la dose cumulĂ©e administrĂ©e (si dose supĂ©rieure Ă  550 mg·m-2, pouvant Ă©voluer vers l'insuffisance cardiaque congestive) ;
  • insuffisance mĂ©dullaire (neutropĂ©nies, anĂ©mies, thrombopĂ©nies) ;
  • syndromes myĂ©lodysplasiques et des leucĂ©mies aiguĂ«s myĂ©loĂŻdes secondaires au traitement (incidence plus Ă©levĂ©e qu'attendue si association avec des inhibiteurs de topoisomĂ©rase II de leucĂ©mies de type LAM 2, LAM 3, LAM 4 après une latence de 1 Ă  3 ans) ;
  • extravasation avec risque de nĂ©crose ;
  • alopĂ©cie (90 % des cas), rĂ©versible Ă  l’arrĂŞt du traitement ;
  • nausĂ©es, vomissements, stomatites ;
  • amĂ©norrhĂ©e, azoospermie ;
  • coloration rougeâtre des urines pendant 48 heures.

Galénique et dénominations commerciales

La forme classique de doxorubicine porte le nom commercial d'Adriamycin.

Formule liposomale

Le Doxil est de la doxorubicine liposomale encapsulĂ©e et pĂ©gylĂ©e, produite par le laboratoire Ben Venue aux États-Unis.

Le Myocet est de la doxorubicine liposomale non pégylée, produite par Enzon Pharmaceuticals pour Cephalon.

Chimie

La solution de doxorubicine est transparente et rouge. De plus, cette molécule possède des propriétés fluorescentes (excitation autour de 480 nm/vert - émission autour de 595 nm/jaune)[4]. Grâce à ces propriétés colorimétriques, la doxorubicine est un très bon modèle de molécule thérapeutique pour la recherche. En effet, la couleur rouge permet d'évaluer la concentration de la molécule diluée en solution par spectrophotométrie UV (aussi possible par fluorescence). La fluorescence quant à elle permet de déterminer la localisation de la molécule dans des cellules vivantes par exemple par microscopie de fluorescence.

Synthèse

Elle est réalisée à partir de la daunorubicine.

Divers

Elle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[5].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 2A : Probablement cancérogènes pour l'homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le )
  3. Arcamone F, Penco S. & Vicario GP. (1980). US Patent no 4,211,864. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office. sur worldwide.espacenet.com
  4. (en) Karukstis KK, Thompson EH, Whiles JA, Rosenfeld RJ, « Deciphering the fluorescence signature of daunomycin and doxorubicin », Biophysical Chemistry, vol. 73, no 3,‎ , p. 249-263. (PMID 9700924)
  5. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Liens externes

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