Paralysie supranucléaire progressive

En général, une « paralysie » est une faiblesse motrice ou une paralysie d'une partie du corps.
Le terme « supranucléaire » se réfère à la nature du problème oculaire dans la PSP. Bien que certains patients atteints de PSP décrivent leur symptôme comme « flou », le problème réel est l'incapacité d’une visée correcte des yeux à cause d’une faiblesse (ou paralysie) des muscles qui font bouger les globes oculaires. Ces muscles sont contrôlés par des cellules nerveuses qui résident en grappes, ou « noyaux », près de la base du cerveau, dans le tronc cérébral.
La plupart des problèmes qui affectent les mouvements oculaires ont pour origine ces noyaux du cerveau, mais dans la PSP le problème provient de parties du cerveau qui contrôlent ces noyaux eux-mêmes. Ces zones de contrôle « plus élevées » sont ce que le préfixe « supra » désigne dans « supranucléaire » (au-dessus des noyaux).

Les symptômes les plus précoces sont un ralentissement intellectuel avec une conservation de la mémoire épisodique, des modifications du comportement du type de la perte d'intérêt (apathie) ou de l'irritabilité. Ces troubles comportementaux peuvent mimer un état dépressif. Les patients consultent le plus souvent pour des troubles d'équilibre sévères, responsables de chutes. Ces patients peuvent tomber plusieurs fois par jour ; chutes en arrière, au demi-tour. Les patients sont très instables et ont tendance à se laisser tomber dans le fauteuil. La perte d'équilibre s'aggrave au point de rendre la marche difficile voire impossible.

Les troubles de la fluence verbale et de la parole sont variés : bégaiement (palilalie, écholalie), persévération verbale, nasillement et difficulté à émettre des phrases compréhensibles.

Trouble de l'attention : le patient a du mal à soutenir une conversation sur le long terme, changeant abruptement de sujet sans s'en apercevoir au bout de quelques minutes. Ce délai se raccourcit jusqu'à rendre la conversation impossible, avec une évolution concomitante vers une aphasie.

Aux troubles de l'équilibre et de la mobilité viennent s'ajouter des troubles plus insidieux tels que des difficultés visuelles. Ces problèmes visuels résultent d'une incapacité à guider les yeux en raison de l'atteinte des centres cérébraux contrôlant les mouvements oculaires. Les troubles de la déglutition sont plus tardifs, pouvant entraîner des « fausses routes » alimentaires, qui elles-mêmes entraînent des complications pulmonaires : l'asphyxie par étouffement est une fréquente cause de décès en fin d'évolution. Pour conserver une alimentation correcte au malade, sans fausse route, une gastrostomie peut devenir incontournable, tout comme l'emploi d'un aspirateur trachéal pour les mucosités.

L’ordre d’apparition des symptômes étant variable d’une personne à l’autre et les symptômes eux-mêmes étant communs à d’autres pathologies, le diagnostic demeure difficile. Le diagnostic peut être suspecté cliniquement devant des troubles posturaux, des signes parkinsoniens axiaux et des troubles oculomoteurs. L'examen clinique recherchera une lenteur dans le regard vers le haut, une rigidité cervicale, d'une manière plus générale un déficit moteur dans le plan sagittal, des troubles cognitifs sous-corticaux frontaux et une difficulté à arrêter un mouvement moteur répété comme une séquence de 3 applaudissements.

Le déficit moteur dans le plan sagittal explique les difficultés oculaires verticales, les chutes spontanées en arrière à l'arrêt par défaut de correction de la posture, les difficultés à déglutir. La déficience oculomotrice induit également des chutes en avant, le malade ne pouvant plus vérifier subrepticement la présence d'obstacles au sol sur son trajet (adaptation de l'environnement du malade).

Au nombre des principaux symptômes et signes cliniques, il faut retenir :

• les perturbations de l'équilibre allant jusqu'aux chutes (signe précoce) et plus particulièrement vers l’arrière ;
• l'aimantation du regard : perte de la mobilité du regard et particulièrement à bouger les yeux du haut vers le bas ;
• les modifications du comportement : ralentissement de la marche, de la fluidité verbale, apathie, impulsivité, agressivité, instabilité de l’attention et élocution monotone ;
• le comportement de préhension : difficulté à desserrer la main des objets tenus ;
• la présence d'un syndrome dysexécutif : persévérations, perturbation du jugement, difficultés à résoudre des problèmes.

L'IRM cérébrale peut révéler quelques anomalies caractéristiques : amincissement de la partie supérieure de la protubérance (coupe sagittale), écartement des pédoncules cérébraux (coupe axiale), élargissement du 4^e ventricule (coupe axiale), atrophie frontale.

D'une façon générale, c'est l'examen neuropathologique qui pose le diagnostic de PSP, en fonction de la distribution topographique des lésions, dont l'interprétation peut être commune aux autres taupathies telles que la DCB et certaines DFT de types lobaires.

À ce jour il a été établi cinq variantes de la PSP :

• la PSP classique (la plus fréquente) et quatre autres atypiques :
  • la PSP de type parkinsonien (PSP-P),
  • la PSP-akinésie pure avec « freezing » de la marche (PSP-PAGF),
  • la PSP-syndrome corticobasal (PSP-CBS),
  • la PSP-aphasie progressive non fluente (PSP-PNFA).

Les diagnostics différentiels principaux sont :

• la maladie d'Alzheimer (MA) ;
• la maladie de Parkinson (MP) ;
• la dégénérescence Cortico-Basale (DCB) ;
• la dégénérescence Fronto-Temporale (DFT) ou maladie de Pick ;
• l'atrophie multi-systématisée (AMS).

La PSP peut être difficile à reconnaître au moins en début de maladie car les troubles initiaux sont également présents dans d’autres maladies neurodégénératives, comme pour les plus connues celles de Parkinson et d'Alzheimer, mais aussi comme celles de l'AMS (Atrophie Multi-Systématisée), ou la DCB (Dégénérescence Cortico-Basale) qui est très proche de la PSP. Il n'y a pas si longtemps, dans le cas de la DCB, des médecins expérimentés se trompaient dans plus de 50 % des cas[3].

L'errance de diagnostic demeure encore importante, en moyenne plus de trois ans, avec de fortes disparités. On considère que la PSP représente au moins 5 % des syndromes parkinsoniens, ce qui lui vaut d'être en importance, le deuxième syndrome parkinsonien après la maladie de Parkinson.

L'ophtalmoplégie supranucléaire (« aimantation du regard », fixité et réduction du champ visuel surtout vertical) dont les malades sont atteints, demeure l'une des premières caractéristiques visibles pour le diagnostic. En effet, la conséquence de la paralysie des globes oculaires est d'entraîner des chutes inexpliquées et en arrière. Par contre il n'y a pas de tremblement parkinsonien et les symptômes sont résistants au traitement par la L-Dopa.

La PSP est un des syndromes parkinsoniens dont le processus évolutif est connu mais pas la cause exacte. Elle se distingue de la maladie de Parkinson par une évolution plus sévère, avec peu ou pas de réponse au traitement. La PSP, comme la DCB qui lui est très similaire, sont des maladies de mauvais pronostic, avec une évolution par paliers, très invalidantes et dont seuls les symptômes peuvent à ce jour être traités. Des soins palliatifs sont à prévoir.

Dans les syndromes parkinsoniens dégénératifs atypiques parfois qualifiés de syndromes parkinsoniens plus, qui se différencient de la maladie de Parkinson notamment par la faible, voire l’absence de réactivité au traitement dopaminergique résultant, entre autres, de lésions postsynaptiques, on distingue donc :

• l'atrophie multisystématisée et la démence à corps de Lewy dans le cadre des synucléinopathies ;
• la paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence corticobasale dans le cadre des tauopathies.

Comme pour les autres maladies neurodégénératives, il reste, à ce jour, le seul examen permettant de porter un diagnostic définitif de paralysie supranucléaire progressive. À cet égard, les patients et leur famille qui font don de leur cerveau[10], permettent des avancées considérables pour connaître et lutter contre la PSP et les maladies neurodégénératives.

S'il était établi qu'il y avait aussi une atteinte du système nerveux entérique chez les malades Parkinson[11], il semble exister une corrélation entre les lésions au système nerveux central et celles du système nerveux entérique. Cette avancée est considérable pour le dépistage et pour la mise au point et le « réglage » des médicaments actuels et à venir. En effet le système nerveux central n'est accessible qu'après le décès des malades. Ce n'est pas le cas des systèmes nerveux périphériques tel que le système nerveux entérique, ce qui présente l'avantage de pouvoir faire des investigations in vivo par une simple biopsie. La difficulté du diagnostic serait ainsi contournée.

Le projet européen NNIPPS, portant sur 800 patients s’est proposé en 2001 d’étudier les spécificités cliniques, cognitives, neuro-radiologiques et histologiques de la PSP. Les résultats définitifs publiés en 2011 ont hélas confirmé, que les essais n'avaient pas donné les résultats d'efficacité escomptée[12]. Des recherches sont également réalisées sur la nature des troubles oculomoteurs et de l’équilibre qui sont caractéristiques de l’affection.

Les maladies DCB, PSP, DFT dont la maladie de Pick sont considérées comme des taupathies (ou tauopathies), des maladies dues à des anomalies de la protéine tau, tout comme la maladie d'Alzheimer, plus connue en raison du nombre de patients concernés.

Toutefois la classification des pathologies neurodégénératives s'est compliquée depuis le milieu et la fin des années 1990.

Avec les approches moléculaire et génétique, pour les maladies neurodégénératives il est apparu une nouvelle classification et définition, basée sur la nature des constituants des lésions neuropathologiques :

Protéine tau et microtubules.

1. Les tauopathies regroupent des pathologies où les protéines microtubulaires tau sont impliquées. Des amas ou buissons de protéine tau se forment, s'accumulent et se propagent, entraînant de proche en proche la mort neurale des cellules contaminées. Les principales taupathies dégénératives de l’adulte sont la maladie d’Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence cortico-basale, et dont on rapproche aussi la maladie des grains argyrophiles, la maladie de Pick et les dégénérescences fronto-temporales avec syndrome parkinsonien liées au chromosome 17 ;
2. Les synucléinopathies comportent des dépôts anormaux d'alpha-synucléines. Cette protéine pré-synaptique est un composant majeur des lésions de la maladie de Parkinson et des démences avec corps de Lewy, ainsi que des atrophies systémiques multiples. Dans les inclusions cytoplasmiques gliales de l'atrophie systématisée multiple, une accumulation de protéines alpha-synucléines est aussi observée.

La protéine FKBP52[13] agit comme une sorte de protéine anti-Tau dans la mesure où une importante présence de FKBP52 empêcherait l’accumulation de protéines Tau dans les neurones. La protéine FKBP52 est à ce titre en cours d'étude, avec un enjeu double : permettre un meilleur dépistage par la mesure de la quantité de protéine FKBP52 et élaborer des médicaments pour bloquer l'évolution de la pathologie tau.

Toutes ces expérimentations vont être poursuivies afin d'avoir des résultats plus larges de nature à modéliser des processus thérapeutiques, notamment basés sur des stratégies ciblant la protéine Tau[14].

En recherche appliquée des essais sont menés sur différentes molécules déjà connues mais dosées de sorte à pouvoir constituer un traitement contre la PSP. C'est le cas pour le lithium (États-Unis), Q10 (États-Unis et Royaume-Uni), valproate de sodium (France), chlorure de méthylthioninium, etc. À ce jour, même pour les molécules les plus prometteuses en premières phases d'essai, ces médicaments n'ont pas apporté les effets thérapeutiques escomptés.

Il y a lieu de citer aussi les essais[15] sur la protéine sphingomyélinase neutre (N-SMase)[16] qui, déclenchée par les lésions amyloïdes et DNF (où tau est impliquée), deviendrait inopérante dans le processus apoptotique de la mort neuronale, une fois cette protéine N-SMase inhibée. Le résultat escompté serait à la hauteur du capital neuronal ainsi préservé, notamment en termes de mémoire dans le cas de la maladie d’Alzheimer.

Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade

Le codage des protéines obéit à des mécanismes biochimiques et moléculaires complexes, à dessein d'assumer des fonctions normales de vie ou de mort (apoptose) de nos cellules.

Dans les années 1980, la dégénérescence neurofibrillaire est associée à la protéine tau qui, longtemps négligée par la recherche, suscite aujourd’hui un regain d’intérêt.

La protéine tau, comme toutes les autres protéines, est codée par nos gènes et le gène codant la protéine tau est situé sur le chromosome 17. Tout être humain fabrique de la protéine tau qui est normalement non pathogène et qui, même lorsqu'elle peut le devenir avec l'âge, demeure non toxique car sans expansion dans le système nerveux. Les mécanismes qui président au passage de la situation non pathogène de la protéine tau à pathogène, puis de pathogène à toxique, demeurent encore inexpliqués.

L'évolution de la maladie correspond à celle de tau dans le cerveau. La pathologie tau a une signature biochimique et morphologique de la dégénérescence neurofibrillaire. Par contre, il ne peut être espéré une relation très précise entre une région touchée et un signe cognitif précis, car d’autres facteurs aggravant interviennent.

10 stades caractéristiques d'atteinte[17] - [18].

Toutefois il faut retenir que la pathologie tau a un sens, dans la mesure où le chemin de la pathologie va dans le sens des signes cliniques. Par exemple pour Alzheimer : perte de mémoire (hippocampe touché) puis progressivement aphasie (cortex temporal médian et supérieur touché comme dans la démence sémantique, puis frontal antérieur et aire de Broca qui sont différentes aires du langage), apraxie (cortex frontal touché) agnosie (lobe pariétal, lobe occipital). L’atteinte frontale peut provoquer également des troubles du comportement.

Plus la pathologie tau avance dans le cortex, plus le chemin devient variable, selon la vulnérabilité individuelle. La variation de l’atteinte des régions du cortex associatif puis primaire provoque les variations cliniques inter-individuelles marquées. C’est pour cela que chaque maladie neurodégénérative a un profil général et statistique assez précis et constant, mais que chaque cas a sa spécificité. Ce profil d'évolution peut être représenté, par exemple pour la maladie d’Alzheimer, en 10 stades caractéristiques d'atteintes.

• Peter Sarstedt (1941-2017), chanteur anglais[23].
• Abdus Salam (1926-1996), physicien pakistanais récipiendaire du prix Nobel de physique 1979 avec Sheldon Glashow et Steven Weinberg.
• Linda Ronstadt (1946- ), chanteuse Country-Rock américaine.