Protéine tau

La phosphorylation de la protéine tau est régulée par un grand nombre de kinases. Par exemple, PKN, une sérine / thréonine kinase. Lorsque PKN est activée, elle phosphoryle la protéine tau, ce qui entraîne une perturbation de l'organisation des microtubules. Tau est une phosphoprotéine qui contient environ 80 sites potentiels de phosphorylation. La régulation de l’état de phosphorylation de la protéine tau résulte des activités conjointes de protéines kinases et de protéines phosphatases.

En général, une hyperphosphorylation de la protéine tau diminue son affinité pour les microtubules, ce qui peut entraîner leur déstabilisation et par conséquent une désorganisation du cytosquelette. Or, une perturbation du cytosquelette intervient au cours de l’apoptose neuronale, indiquant que des modifications de l’état de phosphorylation de la protéine tau pourraient jouer un rôle important dans la mort neuronale par apoptose.

L'hyperphosphorylation de la protéine tau (inclusions tau, pTau) peut entraîner l'auto-assemblage des enchevêtrements de paires de filaments hélicoïdaux et des filaments droits, qui sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et d'autres tauopathies[8].

La protéine tau majeure dans le cerveau humain est codée par 11 exons. Les isoformes sont le résultat de l'épissage alternatif dans les exons 2, 3, et 10 du gène tau, laissant six combinaisons (2 - 3 - 10 - (0N3R); 2 + 3 - 10 - (1N3R); 2 + 3 + 10 - (2N3R); 2 - 3 - 10 + (0N4R); 2 + 3 - 10 + (1N4R); 2 + 3 + 10 + (2N4R)). Ainsi, dans le cerveau humain, les protéines tau constituent une famille de six protéines isoformes dépendantes d'un épissage alternatif, avec la gamme de 352 à 441 acides aminés.

Les 6 tau isoformes se distinguent donc par leur nombre de domaines de liaison : trois isoformes ont trois domaines de liaison (3R) et les trois autres ont quatre domaines de liaison (4R). Les domaines de liaison ont des situations différentes et sont chargés positivement (ce qui permet de se lier aux microtubules de charge négative). Les isoformes à quatre domaines de liaison stabilisent mieux les microtubules que celles avec trois domaines de liaison.

Les tau isoformes diffèrent dans les inserts de 0, 1 ou 2, soit de 29 acides aminés à la partie N-terminale (exons 2 et 3), et 3 ou 4 régions répétées à l'extrémité C-terminale dans l'exon 10 disparus. Ainsi, l’isoforme la plus longue dans le SNC a quatre répétitions (R1, R2, R3 et R4) et deux inserts (441 acides aminés au total), tandis que l’isoforme la plus courte a trois répétitions (R1, R3 et R4) et aucun insert (352 acides aminés au total). Si on considère l'isoforme la plus longue du cerveau humain, elle contient 85 sites potentiels de phosphorylation.

Le gène MAPT a deux haplogroupes, H1 et H2, dans lesquels le gène apparaît dans des orientations inversées. L’haplogroupe H2 est commun seulement en Europe et chez les personnes d'ascendance européenne. L’haplogroupe H1 semble être associé avec une probabilité accrue de certaines démences, comme la maladie d'Alzheimer.

Pathologie de tau en dix stades dans la maladie d'Alzheimer[22] - [23]

Les études postmortem de cerveaux de patients atteints d'une maladie neurodégénérative (maladie d'Alzheimer, PSP, DCB, Pick, DFT, Syndromes Parkinsoniens Atypiques, etc.) montrent la dégénérescence des cellules nerveuses du cerveau en un certain nombre de zones où la présence de protéines tau pathogènes est systématique, pouvant notamment être associée à une mutation du chromosome 17 (FTDP-17)[24] - [25] - [26] - [27]. Cette présence se caractérise par des agrégats anormaux de cette protéine, sans qu'il soit établi à ce jour, s'ils sont la cause ou la conséquence de la mort cellulaire.

Les études post-mortem démontrent aussi une forte corrélation positive entre l'augmentation de la protéine Tau dans le lobe pariétal et l'altération des fonctions cognitives ante-mortem[8] - [28].

Parmi les maladies dites de Parkinson plus (syndromes parkinsoniens atypiques), la PSP est une tauopathie, qui peut être qualifiée de « pure » dans la mesure où cette maladie semble mettre en jeu essentiellement un mécanisme pathogène lié à la protéine tau (ou à sa phosphorylation), ce qui n'est pas le cas par exemple pour la maladie d'Alzheimer, autre tauopathie pour laquelle la protéine tau est aussi très étudiée. Dans la maladie d'Alzheimer à un stade de l'évolution de la pathologie tau, il y a l'apparition de substances amyloïdes, puis de plaques amyloïdes qui signent cette maladie. Les mécanismes qui président dans la maladie d'Alzheimer à l'apparition de la première plaque amyloïde, concomitante au développement de la pathologie tau, ne sont pas connus, pas plus que les processus tau et amyloïdes de leurs développements au sein du système nerveux central.

• Il existe de nombreuses stratégies thérapeutiques ciblant la protéine tau. Historiquement, les approches thérapeutiques ont visé à diminuer la phosphorylation de tau ou à stabiliser les microtubules. Les suivantes ont cherché à empêcher l'agrégation[29]. Les dernières visent à faciliter la dégradation de la protéine en modulant l'autophagie ou le protéasome ou par immunothérapie[30] et à diminuer son expression par des approches oligonucléotides anti-sens[31].
• le semorinemab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine Tau. Il n'a cependant pas démontré d'efficacité sur l'évolutivité de la maladie d'Alzheimer[32].
• Des chercheurs[33] du Minnesota, en stimulant la production de protéines tau ont réussi à créer une démence proche de la maladie d'Alzheimer chez des souris : leurs résultats aux tests de mémoire chutaient rapidement. Quand ils ont arrêté la production de nouvelles protéines dans le cerveau des souris, leur mémoire a cessé de se détériorer et les performances aux tests ont commencé à s'améliorer. Le cerveau murin serait donc capable de récupérer une partie du terrain que les protéines tau lui avaient fait perdre. (Marion Garteiser, journaliste santé - 02/08/2005). Cette seule expérience ne permet pas de dire si elle est reproductible chez l'être humain, mais c'est un résultat encourageant, si l'on considère que jusqu'à la date de ces expériences, confirmées par d'autres depuis, il était tenu pour irréversibles les pertes de capacités intellectuelles dues aux maladies neurodégénératives comme celle d'Alzheimer ou de la PSP.
• Le 26 janvier 2010, le P^r Beaulieu a annoncé avoir avec son équipe caractérisé l’interaction entre la protéine tau et une autre protéine (la FKBP52[34]) naturellement très abondante dans le cerveau. Ils ont démontré in vitro que la protéine FKBP52 supprimait l’activité de la protéine tau. En d'autres mots, une forte expression de FKBP52 empêche l’accumulation de protéines tau dans les cellules nerveuses.
  Cette avancée en recherche fondamentale très prometteuse permet d'envisager :
  • de pouvoir mesurer la quantité de protéines FKBP52 chez les personnes pour évaluer leur risque ultérieur de développer une tauopathie (Alzheimer, PSP, DCB, Pick, DFT, Syndromes Parkinsoniens Atypiques, etc.).Une étude devrait bientôt commencer.
  • de trouver des médicaments capables de stimuler cette protéine anti-tau, même si d'autres médicaments[35] « anti-tau » ou « anti-amas de protéine tau », agissant de façon différente, sont actuellement expérimentés[36] chez l’homme.
• Chez une lignée[37] de souris transgéniques ayant de graves difficultés de l'apprentissage moteur, l'administration orale de méthylthioninium (MT, composant du bleu de méthylène) compense ce déficit et réduit la charge de tau, attribué à la probable activation des fonctions d'autophagie[38].
  Chez l'Homme, une étude clinique contrôlée de 321 malades d'Alzheimer a montré l'inhibition de l’agrégation de tau, accompagnée d'une réduction significative du déclin cognitif clinique (de 84 % sur 50 semaines, mesuré par l'échelle ADAS-cog[39]), qui reste à confirmer par imagerie neurologique. Le MT semble donc potentiellement utile aux stades précoces de la maladie et en 2011 un variant amélioré de MT devait être testé en études de phase 3[40]. En 2020, il n'existe toujours pas de traitement reconnu basé sur ces propriétés, mais les études se poursuivent aussi bien sur des dérivés du bleu de méthylène (Hydromethanesulphonate)[41] que via d'autres substances susceptibles de réguler la voie autophagique [42]

• Deming, Y. et al. (2017) Genome-wide association study identifies four novel loci associated with Alzheimer’s endophenotypes and disease modifiers. Acta Neuropathol. 133, 839–856
• Janke C, Beck M, Stahl T, Holzer M, Brauer K, Bigl V, Arendt T. (1999), Phylogenetic diversity of the expression of the microtubule-associated protein tau: implications for neurodegenerative disorders ; Brain Res Mol Brain Res. Mai 1999 7;68(1-2):119-28 (résumé)
• Mishra, A. et al. (2017) Gene-based association studies report genetic links for clinical subtypes of frontotemporal dementia. Brain 140, 1437–1446
• Simic G et coll. (2016) Tau protein hyperphosphorylation and aggregation in Alzheimer's disease and other tauopathies, and possible neuroprotective strategies. Biomolecules, 6(1), 6; doi:10.3390/biom6010006

• Orphanet : 123144