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Fumarate de diméthyle

Le diméthylfumarate aussi dit fumarate de diméthyle ou DMFu (en anglais dimethyl fumarate ou DMF ou BG-12) est un ester de méthyle de l'acide fumarique. À température ambiante, il se présente en cristaux blancs légèrement odorants.

Fumarate de diméthyle
Image illustrative de l’article Fumarate de diméthyle
Fumarate de diméthyle
Identification
Nom UICPA Diméthyl (E)-butènedioate
No CAS 624-49-7
No ECHA 100.009.863
No CE 210-849-0
No RTECS EM6125000
PubChem 637568
SMILES
InChI
Apparence Solide blanc inodore
Propriétés chimiques
Formule C6H8O4 [Isomères]
Masse molaire[1] 144,125 3 ± 0,006 6 g/mol
C 50 %, H 5,59 %, O 44,4 %,
Propriétés physiques
T° fusion 102 à 106 °C [2]
T° ébullition 192 à 193 °C[2]
Masse volumique 1,37 g·cm-3, solide
Précautions
SGH[2]
SGH07 : Toxique, irritant, sensibilisant, narcotique
H312, H315, H317, H319, P280 et P305+P351+P338
Écotoxicologie
DL50 2 240 mg·kg-1 (rat) 1 250 mg·kg-1 (lapin)
Composés apparentés
Autres anions Fumarate de diéthyle, Maléate de diméthyle, Malonate de diméthyle, Adipate de diméthyle
Autres composés

Acide fumarique, Acrylate de méthyle
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

C'est un produit chimique fongicide (anti-moisissure) très allergisant (à la fois sensibilisant et irritant). On le trouve dans des sachets incorporés dans certains emballages ou « directement dans des canapés ou chaussures importés » [3], et on ne peut exclure que des produits (cuir, rembourrage...) aient été traités, par pulvérisation par exemple lors de la fabrication, afin qu'ils ne moisissent pas durant leur stockage ou transport[3], ce qui a provoqué plusieurs victimes (au moins 97 cas d’allergies cutanées suspectés, dont 28 confirmés en France en 2008 selon l'AFSSET et le ministère de la santé[4]). L’importation et la commercialisation de ces produits a depuis été temporairement interdite en France[5] et dans l'Union européenne (UE).

Il est aussi utilisé dans certains médicaments (médicament oral contre le psoriasis (Fumaderm ®) vendu en Europe (Allemagne, Suisse et Belgique). En 2013, la FDA (FDA) l'a approuvé aux États-Unis comme traitement optionnel pour les adultes atteints de sclérose en plaques récurrente (sous le nom de marque Tecfidera)[6]. Le 23 juin 2017, avec une nouvelle formulation orale, il est approuvé sous le nom commercial Skilarence ® par l'Agence européenne des médicaments (EMA) contre le psoriasis en plaques modéré à sévère[7]. En 2013, on considère qu'il aurait certaines propriétés immunomodulatrices, sans toutefois provoquer d'immunosuppression significative[8].

Caractéristiques physico-chimiques

Le fumarate de diméthyle est un ester et un composé électrophile a,β-insaturé, qui suit des réactions caractéristiques de ces composés.

C'est aussi un diénophile dans la réaction de Diels-Alder, où la réactivité de sa liaison vinyldénique est renforcée par les deux groupements esters attracteurs d'électrons. Du fait de sa géométrie, le produit de la réaction de Diels-Alder a une configuration trans.

Lipophile, il est hautement mobile dans les tissus humains. Cependant, le fumarate de diméthyle étant un ester a,β-insaturé, il réagit rapidement selon la réaction de Michael avec le glutathion (agent détoxifiant).

Usages

Contre le psoriasis

Le fumarate de diméthyle est utilisé pour traiter le psoriasis, sans effet secondaire conséquent à long terme selon Hoefnagel et al. (2003)[9]. Le fumarate de diméthyle diminue l'activité du système immunitaire ; il semble diminuer l'activité des cellules T (un type de globule blanc qui fait partie du système immunitaire) qui produisent alors moins de substances inflammatoires à l'origine du psoriasis.

L'Agence européenne du médicament (2021) s'est principalement basée sur une étude ayant porté sur 704 patients porteurs de psoriasis en plaques (modéré à sévère). Le Skilarence s'est montré plus efficace que le placebo et aussi efficace que le Fumaderm (qui contient du diméthylfumarate et du monoéthylfumarate). Le critère principal d’évaluation était le taux de patients ayant obtenu au moins 75% de réduction de leur score de gravité du psoriasis après 16 semaines de traitement ; 37% des patients sous Skilarence ont obtenu cette réduction (contre 15% sous placebo et 40% sous Fumaderm). Le médicament n'est donc pas meilleur que le Fumaderm ® et 63 % des patients n'atteignent pas ce niveau d'amélioration. Le Skilarence a en outre des effets indésirables : toujours selon l'Agence européenne du médicament (2021), « ils peuvent toucher plus d'une personne sur 10 » et « ce sont des effets sur le système digestif (diarrhée, ballonnements, maux de ventre et nausées), des bouffées de chaleur (rougeur de la peau) et de faibles taux de lymphocytes (type de globules blancs) ou des globules blancs en général. Pour la liste complète de tous les effets indésirables rapportés avec Skilarence, voir la notice »[7]. Ce médicament est à éviter en cas de graves problèmes digestifs, du foie ou des reins de même que pendant la grossesse et l'allaitement[7].

Contre la sclérose en plaques

La molécule semble prometteuse dans la sclérose en plaques.

Elle ne guérit pas la maladie, mais diminue le nombre de récidives et leur sévérité[10]. Elle est indiquée dans le traitement de certaines formes sévères de la sclérose en plaques[11]. Elle agirait en étant protectrice sur les neurones vis-à-vis du stress oxydatif[12], par l'intermédiaire de la voie Nrf2[13].

Autres usages étudiés

En 1988, en laboratoire, une étude laisse penser qu'il pourrait « sensibiliser » certaines cellules de mammifère (cellules d'ovaire de hamster) à la radioactivité, probablement en raison de sa capacité à épuiser les thiols (qui semblent être un facteur majeur responsable de la radiorésistance des cellules hypoxiques)[14]. On a d'abord pensé que ce mécanisme était dû à une affinisation électronique, mais ceci a été démenti par le fait que les cellules prétraitées avec du DMFu puis lavées de cette molécule restent radiosensibles, autant que les cellules irradiées en présence du produit.

Selon des études faites dans les années 2010 sur le modèle animal (murin en général), cette molécule semble protéger certaines cellules du cerveau contre le stress oxydatif[15] - [16] - [17], et contre certains effets d'une hémorragie cérébrale[18] - [17] et de l'œdème cérébral[19].

Elle favoriserait également la formation des cellules dendritiques intervenant dans le système immunitaire[20].

Selon une étude de l'Université du Bénin, au Nigeria, elle semble atténuer l'amnésie induite par la scopolamine et le stress oxydatif chez la souris[21].

Effets secondaires : L'administration de ce principe actif chez des patients a conduit au développement de lymphopénie sévère. En cas d'utilisation thérapeutique de cette molécule l'hémogramme du patient doit être étroitement surveillé[11].

Des tests sur le modèle animal (souris de laboratoire) ont été faits pour tester son utilité contre le cancer[22] - [23].

Autres

Il est aussi utilisé comme pesticide (fongicide inhibant le développement des moisissures).

Risques

Il a été démontré que le fumarate de diméthyle est un allergène sensibilisant à de très faibles concentrations, produisant des eczémas très prononcés et étendus, qu'il est difficile de traiter. Des concentrations aussi basses que 1 ppm peuvent conduire à des réactions allergiques[24]. Il n'existe que quelques allergènes aussi puissants[25].
Symptômes : dermatose allergique, caractérisée par des démangeaisons, éruptions cutanées allant jusqu'aux phlyctènes (cloques) et plus rarement œdèmes généralement centrés sur la zone de peau qui a été en contact (direct ou indirect) avec le produit (fauteuil, chaussures, vêtements, contenus de sachets fongicides...), troubles de la digestion (en cas d'ingestion). Des mécanismes d'irritation et de sensibilisation semblent conjointement expliquer ces symptômes. Le contact répété avec un objet contaminé conduit à une persistance ou à une aggravation des symptômes.
Des patients se sont plaints de symptômes persistants, même après disparition de la source de DMFu de leur environnement.

Concernant ses utilisations médicamenteuses, contre la sclérose en plaques, un essai clinique multicentrique de phase 2, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, a été lancé en 2020. Il apportera des données sur l'efficacité et l'innocuité de Tecfidera dans ce cadre[26].

Problèmes de santé publique

En Finlande et au Royaume-Uni

Son caractère extrêmement allergène a attiré l'attention du public lors d'une série d'incidents dus à des « fauteuils empoisonnés », fabriqués par l'entreprise chinoise Linkwise qui contenaient à l'intérieur des sachets de fumarate de diméthyle destinés à inhiber les moisissures lors du stockage ou du transport[27] - [28]. En Finlande, où les fauteuils étaient vendus depuis 2006-2007, une soixantaine d'utilisateurs ont été victimes de sérieuses éruptions cutanées[25]. Tapio Rantanen, un docteur finlandais, a identifié la cause comme étant une réaction allergique induite par le fumarate de diméthyle et son étude a fait la couverture du numéro de juillet du British Journal of Dermatology[24]. Au Royaume-Uni, des canapés vendus par les chaînes Argos, Land of Leather et Walmsley Furnishing contenant ce produit chimique ont causé une centaine de victimes[28] - [25]. Tandis qu'Argos a retiré les canapés de ses magasins et contacté les acheteurs pour récupérer ceux qui avaient été vendus, Land of Leather a retiré les canapés sans prévenir les clients et Walmsley a affirmé avoir enlevé les sachets des canapés qu'ils ont vendu après la révélation du danger[28]. Cependant il apparaît que Walmsley a continué à vendre des canapés contenant les sachets après avoir été averti de leur dangerosité[28]. Un procès a été intenté contre Land of Leather et Walmsley et ils font actuellement face à une class action de 10 millions de livres sterling. Il leur est reproché leur gestion de l'incident. Ils ont rejoint le fabricant chinois Linkwise et nient le fait que leurs canapés sont liés aux blessures de leurs clients[29] - [28]. Le danger a été révélé au public quand le programme Watchdog de la BBC a alerté les consommateurs[28] - [29].

En France

En France, des canapĂ©s et fauteuils Ă©galement fabriquĂ©s par l'entreprise chinoise Linkwise et contenant du fumarate de dimĂ©thyle ont Ă©tĂ© vendus par l'enseigne d'ameublement Conforama. Ces fauteuils ou canapĂ©s « allergisants » auraient fait 128 victimes connues selon Claudette Lemoine, responsable du collectif Rouannez-Anna qui regroupe des victimes de toute la France. Ces victimes souffrent de pathologies diverses : brĂ»lures, eczĂ©ma, affections respiratoires, perte de cheveux, douleurs musculaires. Les lots de fauteuil incriminĂ©s ont Ă©tĂ© retirĂ©s de la vente fin juin. Conforama a proposĂ© entre 300 et 2 000 euros d'indemnisation par dossier[30].

Un arrêté paru dans le Journal Officiel du a interdit pour une durée d'un an la commercialisation des sièges et des articles chaussants contenant du fumarate de diméthyle[31] - [32].

À la suite de la série de graves problèmes de santé qui a touché les consommateurs de plusieurs pays européens (France, Finlande, Pologne, Royaume-Uni, Suède) l'Union européenne s'apprête à interdire l'utilisation du fumarate de diméthyle dans tous les biens de consommation[33]. L'utilisation du DMFu comme biocide était déjà interdite[34] dans la fabrication de biens dans l'UE mais jusqu'alors les fabricants des pays tiers pouvaient utiliser ce biocide non autorisé et exporter ensuite leurs produits vers l'UE[33].

  • Le : la direction gĂ©nĂ©rale de la SantĂ© saisit le ComitĂ© de coordination de toxicovigilance (CCTV) afin qu'il Ă©value les risques liĂ©s Ă  ce produit, pour Ă©tayer une Ă©ventuelle limitation ou interdiction de mise sur le marchĂ©[3].
  • Du au , 134 signalements ont Ă©tĂ© recensĂ©s par l'InVS, le CCTV et leurs partenaires et dans 27 cas, « l'exposition a Ă©tĂ© confirmĂ©e de façon certaine »[3].
  • : un arrĂŞtĂ© (publiĂ© le ) suspend l'autorisation de mise sur le marchĂ© de sièges et articles chaussants contenant du DMFu pour une durĂ©e de un an (renouvelable).
  • : Le CCTV rend son rapport[35].
  • : L'UE interdit Ă  partir du la mise sur le marchĂ© des produits contenant du DMFu et impose le rappel des produits contaminĂ©s encore disponibles sur le marchĂ© pour une durĂ©e d'au moins un an (renouvelable), mais des patients se plaignent de la continuation des symptĂ´mes après enlèvement des objets contenant du DMFu[3].
  • Le , l’Agence française de sĂ©curitĂ© sanitaire de l'environnement et du travail (Afsset) est saisie par les ministères chargĂ©s du travail et de la santĂ© d'Ă©valuer l'impact sanitaire de ce produit et de ses homologues. L'Afsset devait effectuer des mesures dans les logements des personnes exposĂ©es Ă  cette substance et qui, après le retrait des objets incriminĂ©s, continuent de souffrir, afin de vĂ©rifier s'il existe une rĂ©manence du produit[3].
  • Le , l'Afsset a engagĂ© une procĂ©dure de restriction (dans le cadre du règlement europĂ©en REACH), visant Ă  restreindre ou interdire la production, l'usage et la commercialisation du DMFu, les autres interdictions n'Ă©tant que transitoires.
  • Le : les premières investigations de l'Afsset [36] faites dans 9 logements du Nord-Pas-de-Calais confirment la persistance de DMFu dans 4 logements[3]. Une seconde campagne d’investigations est en cours dans 5 logements du Sud de la France, a priori plus aĂ©rĂ©s. Sur ces bases, une Ă©tude toxicologique du DMFu et de substances homologues est prĂ©vue, pour des populations normales ou professionnelles exposĂ©es.
  • En 2012, le problème resurgit malgrĂ© l'interdiction, une fillette ayant dĂ» ĂŞtre hospitalisĂ©e pour de graves lĂ©sions après avoir essayĂ© des vĂŞtements «made in China» reçus en cadeau[37]. Toutefois des analyses ultĂ©rieures n'ont pas confirmĂ© la prĂ©sence de dimĂ©tylfumarate dans les vĂŞtements incriminĂ©s[38].

Au Canada

Des réactions allergiques générées par des sofas contaminés ont aussi fait des victimes au Canada.
Des consommateurs qui ont subi d'importantes lésions cutanées après avoir acheté un fauteuil chinois ont récemment alerté Santé Canada. Un Montréalais a acheté un sofa et une causeuse en cuir fabriqués en Chine il y a cinq semaines. Au bout de quelques jours, il a vu sa peau virer au rouge. « C'est comme si j'avais eu un coup de soleil partout sur le corps, dit-il. Ça me piquait ». Une plaque rouge-brun de la grosseur d'une main et causant d'intenses démangeaisons est aussi apparue sur la jambe de sa conjointe. « Sa jambe semblait enflée. Et elle avait des boutons partout sur le corps».
Santé Canada reconnaît qu'un «petit nombre d'incidents impliquent des allergies dermatologiques, et des meubles ont été rapportés ». « Même si ces meubles proviennent de Chine, Santé Canada doit encore enquêter pour établir hors de tout doute les liens entre ces incidents », écrit l'organisme, qui dit «poursuivre ses enquêtes».

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Dimethyl fumarate 97% chez Sigma-Aldrich.
  3. rapport Diméthylfumarate et homologues ; Phase d’investigations menée dans un contexte d’urgence ; Saisine no 2009/004 Rapport préliminaire relatif à la première campagne d’investigations menée dans des logements du Nord Pas-de-Calais, AFSSET, Nov. 2009, 63 pages
  4. Premier bilan sur les manifestations cutanées en lien possible avec une exposition au diméthylfumarate 23 mars 2009
  5. arrêté d’interdiction daté du 4 décembre 2008, signé par Luc Chatel, Jean-Louis Borloo et Éric Woerth et suivi d’une campagne de contrôles par la DGCCRF
  6. « DailyMed - TECFIDERA- dimethyl fumarate kit TECFIDERA- dimethyl fumarate capsule », sur dailymed.nlm.nih.gov (consulté le )
  7. Agence européenne des médicaments Skilarence |consulté le=2021-03-27
  8. « Medicines Information - Evidence Search - Search Engine for Evidence … », sur archive.is, (consulté le )
  9. Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemeze R, Bouwes Bavinck JN, Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis, Br J Dermatol, 2003;149:363-369
  10. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med, 2012;367:1098-1107
  11. « Tecfidera (diméthyl fumarate) : un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) survenu chez un patient présentant une lymphopénie sévère et prolongée - Lettre aux professionnels de santé - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  12. Linker RA, Lee DH, Ryan S et al. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway, Brain, 2011;134:678-692
  13. Scannevin RH, Chollate S, Jung MY et al. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the Nrf2 pathway, J Pharmacol Exp Ther, 2012;341:274-284
  14. Kathryn D. Held et Edward R. Epp, « Effect of Dimethyl Fumarate on the Radiation Sensitivity of Mammalian Cells in Vitro », sur Radiation Research, (ISSN 0033-7587, DOI 10.2307/3577299, consulté le ), p. 495–502
  15. Scannevin RH, Chollate S, Jung MY, Shackett M, Patel H, Bista P, Zeng W, Ryan S, Yamamoto M, Lukashev M and Rhodes KJ (2012). Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 341: 274-284
  16. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, Henke N, Hofstetter HH, Issberner A, Kovacs Z, Lewerenz J, Lisak D, Maher P, Mausberg A, Quasthoff K, Zimmermann C, Hartung H and Methner A (2012). Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of Neuroinflammation 9(163): 1-10
  17. Kume T, Suenaga A, Izumi Y and Akaike A (2016). Protective effect of dimethyl fumarate on an oxidative stress model induced by sodium nitroprusside in mice. Biological and Pharmaceutical Bulletin 36(6): 1055-1059
  18. Zhao X, Sun G, Zhang J, Ting S, Gonzales N and Aronowski J (2015). Dimethyl Fumarate protects brain from damage produced by intracerebral haemorrhage by mechanism involving Nrf2. Stroke ;46: 1923-1928
  19. Kunze R, Urrutia A, Hoffmann A, Liu H, Helluy X, PhamM,ReischlS,Korff TandMarti HH(2015). Dimethyl fumarate attenuates cerebral oedema formation by protecting the blood-brain barrier integrity. Experimental Neurology 266: 99-111
  20. Ghoreschi K, Bruck J, Kellerer C et al. Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type II dendritic cells, J Exp Med, 2011;208:2291-2303
  21. Iniaghe, L. O., Okpakpor, E. E., Edosuyi, O. O., Idemudia, O. E., & Adama, M. (2018). Dimethyl fumarate attenuates scopolamine induced amnesia and oxidative stress in mice. West African Journal of Pharmacy, 29(2), 127-139.
  22. Fumaric acid esters from Germany may offer help in severe psoriasis. | Internal Medicine News (novembre, 2005)
  23. BBC News Online | Health | Food extract boosts cancer drug
  24. Rantanen, Tapio. The cause of the Chinese sofa/chair dermatitis epidemic is likely to be contact allergy to dimethylfumarate, a novel potent contact sensitizer. British Journal of Dermatology, Volume 159, Issue 1, Pages 218-221. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x
  25. (fi) « Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi », YLE Uutiset, YLE,‎ (lire en ligne, consulté le )
  26. (en) Steve Vucic et Julie Ryder, « Phase 2 randomized placebo controlled double blind study to assess the efficacy and safety of tecfidera in patients with amyotrophic lateral sclerosis (TEALS Study): Study protocol clinical trial (SPIRIT Compliant) », sur Medicine, (ISSN 0025-7974, PMID 32028398, PMCID PMC7015658, DOI 10.1097/MD.0000000000018904, consulté le ), e18904
  27. « thisisnottingham.co.uk/display… »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?).
  28. This baby was burned red raw by a sofa giving off toxic fumes. As our investigation reveals, there are hundreds of other victims | Mail Online
  29. BBC - Consumer - TV and radio - itchy sofas
  30. Les victimes des fauteuils allergènes de Conforama déçues après une rencontre avec la direction Lepoint.fr 21-11-2008
  31. Commercialisation interdite des produits avec fumarate de diméthyle 23-12-2008
  32. Arrêté du 4 décembre 2008 portant suspension de mise sur le marché des sièges et des articles chaussants contenant du fumarate de diméthyle JORF no 0287 10-12-2008
  33. Consommation: L'UE va interdire le fumarate de diméthyle (DMF) dans les produits de consommation tels que les canapés et les chaussures europa.eu 29-01-2009
  34. Le DMFu ne figure pas dans la lise des biocides fongicides (ou autres) autorisés par la directive 98/8/CE pour les produits fabriqués en UE, y compris pour des préparations contenant du DMFu et destinées à une utilisation biocide. Cette directive a été partiellement transposée en droit français par l’ordonnance du 11 avril 2001 (Cf. articles L 522-1 à L 522-18 du Code de l’Environnement), puis par décret (no 2004-187 du 26 février 2004 relatif à la mise sur le marché des produits biocides).
  35. Rapport toxicologique du CCTV, mars 2009
  36. « Phase d’investigations menée dans un contexte d’urgence »
  37. Une fillette hospitalisée après une allergie à des vêtements chinois 20minutes.fr 08-11-2012
  38. Allergie en Normandie : le vĂŞtement mis hors de cause rtl.fr 15-11-2012

Voir aussi

Bibliographie

Articles connexes

Liens externes
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