Mutation neutre

Charles Darwin en 1868

Darwin fait mention de l'idée de mutation neutre dans son œuvre, en émettant l'hypothèse selon laquelle les mutations ne conférant aucun avantage ou préjudice pourraient fluctuer ou se fixer à l'écart de la sélection naturelle :

« Les variations ni utiles ni néfastes ne seraient pas affectées par la sélection naturelle, et seraient soit laissées comme un élément fluctuant, comme on le verra peut-être chez certaines espèces polymorphes, soit finiraient par se fixer, en raison de la nature de l'organisme et de la nature des conditions environnementales. »

— L'Origine des espèces, p.63

Alors que Darwin est largement reconnu pour avoir introduit l'idée de sélection naturelle qui constitue le centre de ses études, il a également entrevu la possibilité qu'il existe des changements n'étant ni bénéficiaires ni préjudiciables à un organisme[1].

Le point de vue de Darwin sur le changement principalement influencé par des caractères conférant un avantage a fait consensus jusqu'aux années 1960[2]. Alors qu'il étudiait les mutations produisant des substitutions de nucléotides en 1968, Motoo Kimura a trouvé un taux de substitution si élevé que si chaque mutation améliorait la fitness, l'écart entre le génotype le plus adapté et le plus typique serait anormalement trop élevé. Cependant, Kimura a expliqué ce taux de mutation élevé en suggérant que la majorité des mutations étaient neutres, c'est-à-dire qu'elles ont peu ou pas d'effet sur la fitness de l'organisme. Kimura a développé des modèles mathématiques sur le comportement des mutations neutres soumises à la dérive génétique aléatoire dans les populations biologiques. Cette théorie est devenue connue sous le nom de théorie neutraliste de l'évolution[3].

Grâce au développement de technologies permettant une meilleure analyse de données génomiques, la recherche se poursuit dans ce domaine. Alors que la sélection naturelle peut encourager l'adaptation à un environnement qui change, la mutation neutre peut pousser à la divergence des espèces due à une dérive génétique quasiment aléatoire[2].

La notion de mutation neutre est devenue une part entière de la théorie neutraliste de l'évolution proposée dans les années 1960. Cette théorie suggère que les mutations neutres sont responsables d'une large partie des changements de séquence d'ADN au sein d'une espèce. Par exemple, les insulines bovine et humaine, bien que différant de trois acides aminés dans leur séquence, sont tout de même capables d'accomplir la même fonction. Les substitutions d'acides aminés entre espèces ont été observées auparavant comme étant neutres ou n'ayant aucun impact sur la fonction de la protéine concernée. La mutation neutre et la théorie neutraliste de l'évolution ne sont pas distinctes de la sélection naturelle mais simplement ajoutées aux idées originelles de Darwin : les mutations peuvent apporter un avantage, créer un préjudice ou n'apporter aucune différence quantifiable à la survie d'un organisme[4].

Un certain nombre d'observations associées aux mutations neutres ont été prédites dans la théorie neutraliste, dont :

• les acides aminés ayant des propriétés biochimiques similaires devraient être substitués plus souvent que des acides aminés biochimiquement plus éloignés ;
• les substitutions de bases similaires (silencieuses) devraient être observées plus souvent que des substitutions de bases non similaires ;
• les introns devraient évoluer au même rythme que les mutations silencieuses survenant dans les exons codants ;
• les pseudogènes devraient aussi évoluer à un rythme similaire.

Ces prédictions ont été confirmées par l'apparition de nouvelles données génétiques depuis l'introduction de cette théorie[2].

Habituellement, en génétique des populations et génétique évolutive, les mutations neutres sont évaluées en observant les variations au sein des populations. Celles-ci ont été mesurées historiquement en gel d'électrophorèse afin de déterminer les fréquences d'allozymes[13]. Les analyses statistiques de ces données sont utilisées pour comparer les variations observées aux valeurs prédites sur base de la taille de la population, les taux de mutation et la taille efficace de la population. De premières observations, ayant montré une hétérozygotie plus forte qu'attendue et des variations globales au sein des isoformes de protéines étudiées, ont soulevé des arguments en faveur du rôle de la sélection sur le maintien de ces variations, et contre l'existence de variations due aux effets des mutations neutres qui apparaissent et de leur distribution aléatoire due à la dérive génétique[14] - [15] - [16]. L'accumulation de données basées sur le polymorphisme observé a mené à la formulation de la théorie neutraliste de l'évolution. D'après cette dernière, le taux de fixation d'une mutation neutre dans une population sera directement lié au taux de formation de l'allèle neutre correspondant[17].

Dans les premiers calculs de Kimura, les mutations neutres sont définies selon l'équation ${\displaystyle \left\vert 2Ns\right\vert <1}$ ou bien ${\displaystyle \left\vert s\right\vert \leq {\frac {1}{2N}}}$[14] - [16] avec :

• N = taille efficace de la population ; c'est une mesure quantitative de la taille de la population idéale qui suppose que les sex-ratios sont égaux et constants et qu'il n'y a ni émigration, ni migration, ni mutation, ni sélection[18] ; traditionnellement, on suppose que la taille efficace de la population correspond approximativement à un cinquième de la taille totale de la population[19]
• s = coefficient de sélection (0 ≤ s ≤ 1) ; c'est une mesure de la contribution d'un génotype à la génération suivante ; si elle vaut 1 alors on a une contre-sélection complète et aucune contribution, et si elle vaut 0 alors il n'y a aucune contre-sélection[20]

Cette définition de la mutation neutre a été critiquée à cause du fait que de très grandes tailles efficaces de populations peuvent faire que les mutations avec des petits coefficients de sélection apparaissent non neutres. De plus, les mutations avec de forts coefficients de sélection peuvent apparaître neutres chez des populations de taille très faible[16]. L'hypothèse testable de Kimura et les autres qui ont suivi ont montré que le polymorphisme au sein des espèces est approximativement ce qui serait attendu dans un modèle de théorie neutraliste[16] - [21] - [22].

Dans de nombreuses approches de biologie moléculaire, par opposition à la génétique mathématique, les mutations neutres sont généralement supposées être les mutations ne causant aucun effet visible sur la fonction du gène correspondant. Cette simplification élimine l'effet de différences alléliques mineures sur la fitness et évite les problèmes qui se posent lorsque la sélection n'entraîne qu'un effet mineur[16].

Les premiers indices supportant cette définition de mutation neutre ont été les taux de mutation observés plus faibles dans des parties fonctionnellement importantes de gènes tels que le cytochrome c par rapport à des éléments moins importants[23], et la nature fonctionnellement interchangeable du cytochrome c de mammifères dans les études in vitro[24]. Des pseudogènes non fonctionnels fournissent plus de preuves appuyant le rôle des mutations neutres dans l'évolution. Les taux de mutation dans les pseudogènes de la globine mammalienne sont apparus comme étant plus élevés que les taux observés dans les gènes fonctionnels[25] - [26]. D'après la théorie de l'évolution néo-darwinienne, de telles mutations devraient rarement être observées, car ces séquences n'ont pas de fonction et la sélection positive ne pourrait pas avoir lieu[16].

Le test de McDonald-Kreitman[27] a été utilisé pour étudier la sélection sur de longues périodes de temps à l'échelle de l'évolution. Il s'agit d'un test statistique qui compare le polymorphisme dans des sites neutres et des sites fonctionnels et estime quelle proportion de substitutions a été suivie par une sélection positive[28]. Le test utilise habituellement des substitutions silencieuses dans les gènes codant les protéines en tant composante neutre ; cependant, il a été observé que les mutations silencieuses peuvent être soumises à une sélection "purifiante" dans de nombreux exemples[29] - [30].

Les horloges moléculaires peuvent être utilisées pour estimer la quantité de temps passée depuis la divergence de deux espèces, ainsi que pour situer des événements évolutifs dans le temps[31]. Pauling et Zuckerkandl ont formulé la notion d'horloge moléculaire en 1962 après avoir observé que le processus de mutations aléatoires se produit à un rythme presque constant. Les protéines individuelles ont montré des taux de changement d'acides aminés linéaires au cours du temps à l'échelle évolutive[32]. Malgré la controverse de certains biologistes plaidant que l'évolution morphologique ne se produit pas à un rythme constant, il a été observé que de nombreux changements d'acides aminés se sont accumulés de manière constante. Kimura et Ohta ont exposé ces rythmes comme faisant partie du cadre d'étude de la théorie neutraliste. Ces mutations ont été jugées neutres car la sélection positive devrait être rare et les mutations délétères devraient éliminées rapidement dans une population[33]. Si on suit ce raisonnement, l'accumulation de ces mutations neutres devrait être influencée par le taux de mutations. Ainsi, le taux de mutations neutres chez les organismes individuels devrait correspondre au taux d'évolution moléculaire chez les espèces au cours du temps évolutif. Le taux de mutation neutre est affecté par la quantité de sites neutres au sein d'une protéine ou d'une séquence d'ADN par rapport à la quantité de mutations au sein de sites étant fonctionnellement contraints. En quantifiant ces mutations neutres dans les protéines et/ou l'ADN et en les comparant entre des espèces ou d'autres groupes d'intérêt, on peut déterminer les taux de divergence[31] - [34].

Les horloges moléculaires ont causé une controverse à cause des moments auxquels elles dérivent pour des événements comme les radiations explosives observées après les extinctions comme l'explosion Cambrienne, et les radiations des animaux et des oiseaux. Deux différences existent dans les moments issus des horloges moléculaires et des données fossiles. Alors que certains paléontologues soutiennent que les horloges moléculaires sont systématiquement imprécises, d'autres attribuent les divergences à un manque de données fossiles assez robustes ainsi qu'à des biais dans l'échantillonnage[35]. Bien que sans constance et avec des différences par rapport aux données fossiles, les données issues des horloges moléculaires ont montré que l'évolution est dominée par les mécanismes d'un modèle neutre, et est moins influencée par l'action de la sélection naturelle[31].