GMP-AMP cyclique synthase
La GMP-AMP cyclique synthase, ou cGAS, est une nuclĂ©otidyltransfĂ©rase qui catalyse la double condensation d'une molĂ©cule d'ATP avec une molĂ©cule de GTP pour former une molĂ©cule de GMP-AMP cyclique (GAMPc) avec Ă©limination de deux anions pyrophosphate P2O74â.
Structure du GMP-AMP cyclique.
| GMP-AMP cyclique synthase | ||
 HomodimĂšre de GMP-AMP cyclique synthase humaine complexĂ© avec un inhibiteur (en vert) et des cations de zinc (en bleu ciel) (PDB 6NFO) | ||
| Caractéristiques générales | ||
|---|---|---|
| Symbole | CGAS | |
| N° EC | 2.7.7.86 | |
| Homo sapiens | ||
| Locus | 6q13 | |
| Masse moléculaire | 58 814 Da[1] | |
| Nombre de résidus | 522 acides aminés[1] | |
| Entrez | 115004 | |
| HUGO | 21367 | |
| OMIM | 613973 | |
| UniProt | Q8N884 | |
| RefSeq (ARNm) | NM_138441.2 | |
| RefSeq (protéine) | NP_612450.2 | |
| Ensembl | ENSG00000164430 | |
| PDB | 4KM5, 4LEV, 4LEW, 4MKP, 4O67, 4O68, 4O69, 5V8O, 5VDO, 5VDP, 5VDQ, 5VDR, 5VDS, 5VDT, 5VDU, 5VDV, 5VDW, 6CT9, 6CTA, 6EDB, 6EDC, 6MJU, 6MJW, 6MJX, 6NAO, 6NFG, 6NFO, 6O47 | |
|
GENATLAS âą GeneTests âą GoPubmed âą HCOP âą H-InvDB âą Treefam âą Vega | ||
| Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO. | ||
La cGAS se lie directement à l'ADN bicaténaire cytosolique à l'aide de ses résidus d'acides aminés chargés positivement qui interagissent avec les anions phosphate de l'ADN. Les mutations affectant ces résidus chargés positivement abolissent complÚtement la capacité de cGAS à se lier à l'ADN. La liaison de la cGAS à l'ADN provoque la dimérisation de l'enzyme. Celle-ci subit un changement conformationnel qui ouvre la poche de liaison aux substrats nucléotidiques, ce qui permet au GTP et à l'ATP d'y entrer. C'est dans ce site actif que les deux réactions de condensation successives se déroulent, pour former le dinucléotide GAMPc.
La cGAS agit comme un dĂ©tecteur cytosolique d'ADN, qui active la production d'interfĂ©rons de type I lorsque de l'ADN bicatĂ©naire est prĂ©sent dans le cytosol de la cellule. Elle est situĂ©e au niveau de la membrane plasmique[2] et participe Ă la dĂ©tection de l'ADN cytosolique par la voie cGAS-STING. Elle se lie Ă l'ADN prĂ©sent dans le cytoplasme, qu'il s'agisse d'ADN microbien ou d'ADN nuclĂ©aire de la cellule elle-mĂȘme, et catalyse la formation de GMP-AMP cyclique[3] (GAMPc). Ce dernier agit comme un second messager qui se lie Ă la protĂ©ine STING du rĂ©ticulum endoplasmique pour dĂ©clencher la production d'interfĂ©rons de type I[4] - [5] - [6]. Les souris dĂ©pourvues de GMP-AMP cyclique synthase sont plus vulnĂ©rables aux infections lĂ©tales par les virus Ă ADN[7]. La GMP-AMP cyclique synthase ne produit pas de GAMPc en prĂ©sence d'ARN.
On a par ailleurs établi que cette enzyme est également un détecteur du systÚme immunitaire inné contre les rétrovirus, y compris le VIH[8] - [9].
| IUBMB | Entrée IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Vue IntEnz |
| BRENDA | Entrée BRENDA |
| KEGG | Entrée KEGG |
| MetaCyc | Voie métabolique |
| PRIAM | Profil |
| PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
Notes et références
- Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gÚne, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
- (en) Katherine C. Barnett, Julia M. Coronas-Serna, Wen Zhou, Michael J. Ernandes, Anh Cao, Philip J. Kranzusch et Jonathan C. Kagan, « Phosphoinositide Interactions Position cGAS at the Plasma Membrane to Ensure Efficient Distinction between Self- and Viral DNA », Cell, vol. 176, no 6,â , p. 1432-1446.e11 (PMID 30827685, PMCID 6697112, DOI 10.1016/j.cell.2019.01.049, lire en ligne)
- (en) Lijun Sun, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Xiang Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway », Science, vol. 339, no 6121,â , p. 786-791 (PMID 23258413, PMCID 3863629, DOI 10.1126/science.1232458, lire en ligne)
- (en) Jiaxi Wu, Lijun Sun, Xiang Chen, Fenghe Du, Heping Shi, Chuo Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Is an Endogenous Second Messenger in Innate Immune Signaling by Cytosolic DNA », Science, vol. 339, no 6121,â , p. 826-830 (PMID 23258412, PMCID 3855410, DOI 10.1126/science.1229963, lire en ligne)
- (en) Pu Gao, Manuel Ascano, Yang Wu, Winfried Barchet, Barbara L. Gaffney, Thomas Zillinger, Artem A. Serganov, Yizhou Liu, Roger A. Jones, Gunther Hartmann, Thomas Tuschl et Dinshaw J. Patel, « Cyclic [G(2âČ,5âČ)pA(3âČ,5âČ)p] Is the Metazoan Second Messenger Produced by DNA-Activated Cyclic GMP-AMP Synthase », Cell, vol. 153, no 5,â , p. 1094-1107 (PMID 23647843, PMCID 4382009, DOI 10.1016/j.cell.2013.04.046, lire en ligne)
- (en) Xu Zhang, Heping Shi, Jiaxi Wu, Xuewu Zhang, Lijun Sun, Chuo Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Containing Mixed Phosphodiester Linkages Is An Endogenous High-Affinity Ligand for STING », Molecular Cell, vol. 51, no 2,â , p. 226-235 (PMID 23747010, PMCID 3808999, DOI 10.1016/j.molcel.2013.05.022, lire en ligne)
- (en) Xiao-Dong Li, Jiaxi Wu, Daxing Gao, Hua Wang, Lijun Sun et Zhijian J. Chen, « Pivotal Roles of cGAS-cGAMP Signaling in Antiviral Defense and Immune Adjuvant Effects », Science, vol. 341, no 6152,â , p. 1390-1394 (PMID 23989956, PMCID 3863637, DOI 10.1126/science.1244040, lire en ligne)
- (en) Daxing Gao, Jiaxi Wu, You-Tong Wu, Fenghe Du, Chukwuemika Aroh, Nan Yan, Lijun Sun et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase is an Innate Immune Sensor of HIV and Other Retroviruses », Science, vol. 341, no 6148,â , p. 903-906 (PMID 23929945, PMCID 3860819, DOI 10.1126/science.1240933, lire en ligne)
- (en) Xavier Lahaye, Takeshi Satoh, Matteo Gentili, Silvia Cerboni, CĂ©cile Conrad, Ilse Hurbain, Ahmed El Marjou, Christine Lacabaratz, Jean-Daniel LeliĂšvre et Nicolas Manel, « The Capsids of HIV-1 and HIV-2 Determine Immune Detection of the Viral cDNA by the Innate Sensor cGAS in Dendritic Cells », Immunity, vol. 39, no 6,â , p. 1132-1142 (PMID 24269171, DOI 10.1016/j.immuni.2013.11.002, lire en ligne)
- (en) Xu Zhang, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Hui Xu, Lijun Sun, Zhe Chen, Chad A. Brautigam, Xuewu Zhang et Zhijian J. Chen, « The Cytosolic DNA Sensor cGAS Forms An Oligomeric Complex with DNA and Undergoes Switch-like Conformational Changes in the Activation Loop », Cell Reports, vol. 6, no 3,â , p. 421-430 (PMID 24462292, PMCID 3969844, DOI 10.1016/j.celrep.2014.01.003, lire en ligne)