Voie cGAS-STING
La voie cGAS-STING est un composant du systĂšme immunitaire innĂ© destinĂ© Ă dĂ©tecter la prĂ©sence d'ADN bicatĂ©naire dans le cytosol des cellules d'eucaryotes et Ă dĂ©clencher en rĂ©ponse l'expression de gĂšnes inflammatoires pouvant conduire Ă la sĂ©nescence[1] ou Ă l'activation de mĂ©canismes de dĂ©fense. Elle tire son nom des deux protĂ©ines qui la mettent en Ćuvre : la GMP-AMP cyclique synthase d'une part, enzyme notĂ©e cGAS prĂ©sente sur la membrane plasmique[2] et qui synthĂ©tise du GMP-AMP cyclique (GAMPc) Ă partir de GTP et d'ATP en prĂ©sence d'ADN cytosolique[3] ; la protĂ©ine STING d'autre part (de l'anglais Stimulator of Interferon Genes), prĂ©sente sur le rĂ©ticulum endoplasmique[4] et qui dĂ©clenche la production d'interfĂ©rons de type I en prĂ©sence de GAMPc[5]. L'ADN est normalement absent du cytosol des eucaryotes car il est concentrĂ© dans le noyau et certains organites (mitochondries, chloroplastes) de leurs cellules ; la prĂ©sence d'ADN dans le cytosol de ces cellules est associĂ©e Ă la cancĂ©rogenĂšse, Ă l'infection par des virus ou Ă l'invasion par des bactĂ©ries intracellulaires[6] : le rĂŽle de la voie cGAS-STING est de dĂ©tecter cet ADN cytosolique et d'induire une rĂ©ponse immunitaire en consĂ©quence.
- GMP-AMP cyclique (GAMPc), second messager de la voie cGAS-STING.
La protéine STING déclenche la phosphorylation des facteurs de transcription STAT6 et IRF3 sous l'effet de la kinase TBK1 (TANK-binding kinase 1)[7]. Le facteur IRF3 peut ensuite agir dans le noyau pour induire la transcription de gÚnes d'interférons[8], réponse déterminante contre les virus à ADN, tandis que le facteur STAT6 active des chimiokines telles que CCL2 et CCL20 (en)[9].
Le systĂšme immunitaire innĂ© repose sur des rĂ©cepteurs de reconnaissance de motifs molĂ©culaires (PRR) codĂ©s dans les lignĂ©es germinales permettant d'identifier les motifs molĂ©culaires associĂ©s aux pathogĂšnes (PAMP)[10]. La dĂ©tection d'un PAMP par un PRR gĂ©nĂšre une cascade de rĂ©actions de signalisation conduisant Ă la transcription des gĂšnes associĂ©s avec la rĂ©ponse immunitaire. Dans la mesure oĂč tous les agents pathogĂšnes ont un gĂ©nome constituĂ© d'acides nuclĂ©iques, ces derniers sont des PAMP pouvant ĂȘtre dĂ©tectĂ©s par des PRR pour activer le systĂšme immunitaire[11].
Notes et références
- (en) Hui Yang, Hanze Wang, Junyao Ren, Qi Chen et Zhijian J. Chen, « cGAS is essential for cellular senescence », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 114, no 23,â , E4612-E4620 (PMID 28533362, PMCID 5468617, DOI 10.1073/pnas.1705499114, lire en ligne)
- (en) Katherine C. Barnett, Julia M. Coronas-Serna, Wen Zhou, Michael J. Ernandes, Anh Cao, Philip J. Kranzusch et Jonathan C. Kagan, « Phosphoinositide Interactions Position cGAS at the Plasma Membrane to Ensure Efficient Distinction between Self- and Viral DNA », Cell, vol. 176, no 6,â , p. 1432-1446.e11 (PMID 30827685, PMCID 6697112, DOI 10.1016/j.cell.2019.01.049, lire en ligne)
- (en) Lijun Sun, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Xiang Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway », Science, vol. 339, no 6121,â , p. 786-791 (PMID 23258413, PMCID 3863629, DOI 10.1126/science.1232458, lire en ligne)
- (en) Hiroki Ishikawa et Glen N. Barber, « STING an Endoplasmic Reticulum Adaptor that Facilitates Innate Immune Signaling », Nature, vol. 455, no 7213,â , p. 674-678 (PMID 18724357, PMCID 2804933, DOI 10.1038/nature07317, lire en ligne)
- (en) Hiroki Ishikawa, Zhe Ma et Glen N. Barber, « STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity », Nature, vol. 461, no 7265,â , p. 788-792 (PMID 19776740, PMCID 4664154, DOI 10.1038/nature08476, lire en ligne)
- (en) Robert O. Watson, Samantha L. Bell, Donna A. MacDuff, Jacqueline M. Kimmey, Elie J. Diner, Joanna Olivas, Russell E. Vance, Christina L. Stallings, Herbert W. Virgin et Jeffery S. Cox, « The cytosolic sensor cGAS detects Mycobacterium tuberculosis DNA to induce type I interferons and activate autophagy », Cell Host & Microbe, vol. 17, no 6,â , p. 811-819 (PMID 26048136, DOI 10.1016/j.chom.2015.05.004, Bibcode 4466081, lire en ligne)
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- (en) Claudia GĂŒrtler et Andrew G. Bowie, « Innate immune detection of microbial nucleic acids », Trends in Microbiology, vol. 21, no 8,â , p. 413-420 (PMID 23726320, PMCID 3735846, DOI 10.1016/j.tim.2013.04.004, lire en ligne)