Nalméfène

Un petit groupe de patients (21) dépendants à l’alcool a été traité de façon aléatoire à double insu pendant 12 semaines par le nalméfène à une dose quotidienne de 10 mg (7 personnes) / 40 mg (7 personnes) ou placebo (7 personnes)[9].

Les résultats ont montré une diminution significative du nombre de jours de consommation et le nombre de verres par jour chez les patients traités avec le nalméfène comparativement au placebo.

Il s'agit d'une étude sur une cohorte de 105 patients dépendants à l’alcool qui étaient abstinents au moment de l’entrée dans l'étude[10]. Trente trois ont reçu le nalméfène à une dose de 20 mg / 80 mg par jour ou un placebo pendant 12 semaines. Une séance hebdomadaire de thérapie a également été proposée en plus du traitement.

Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux doses mais plus de patients ont rechuté avec le placebo (oddsratio [OR] 2,4 ; 95 % intervalle de confiance [IC] de 1,05 à 5,59 ) . 

Deux cent soixante dix (270) patients abstinents de courte durée ont formé aléatoirement 4 groupes de traitements : nalméfène à 5 mg, 20 mg ou 40 mg ou placebo. Tous ont été suivis par thérapie. Après un suivi de 12 semaines, tous les patients avaient diminué leur consommation d’alcool mais aucune différence significative n’a été observée. 

Elle comprend 403 patients et a duré 28 semaines [11].

Une intervention psychosociale de type BRENDA est associée à la prise du nalméfène ou du placebo. La consommation d’alcool a diminué dans les deux cas avec une réduction significativement plus importante observée chez les patients prenant le nalméfène. 

À la suite de l'étude de Karhuvaara, deux études internationales à grande échelle ont été réalisées  : 

Elle a été conduite dans 4 pays  : Allemagne, Autriche, Finlande, Suède sur 604 personnes dépendantes à l’alcool pendant 24 semaines. 

Le traitement était :

• soit du nalméfène 18 mg (306 personnes) ;
• soit un placebo (298 personnes).

 Dans les deux cas la thérapie psychosociale BRENDA était associée. 

Résultats :

• entre le début et 6 mois : modification du nombre de jours de forte consommation par mois, et modification de la consommation totale d’alcool ; 
• à 6 mois, réduction significative du nombre de jours de la consommation d’alcool  pour le traitement au nalméfène par rapport au placebo.

La méthode est similaire à celle utilisée pour ESENSE 1 et réalisée dans 7 autres pays avec 718 patients :

• pour 360 d’entre eux, traitement par placebo ;
• pour 358 personnes, traitement par nalméfène.

 Les résultats ont démontré une efficacité supérieure du nalméfène par rapport au placebo au regard du nombre de jours de forte consommation d’alcool et de la consommation totale d’alcool. 

La préparation de nalméfène par la réaction de Wittig a déjà été divulguée par Hahn et Fishman. Dans leur procédé, la naltrexone est mise à réagir avec l'ylure de méthylène triphénylphosphorane, qui est préparé par traitement de bromure de méthyl triphénylphosphonium avec l'hydrure de sodium (NaH) dans du diméthylsulfoxyde (DMSO)[13].   

Aux fins d'application industrielle, la méthode décrite par Hahn et Fishman a l'inconvénient d'utiliser un grand excès d'ylure, de telle sorte qu'une très grande quantité de phosphore est obtenue et celle-ci doit être éliminée pour que le nalméfène soit sous forme pure. En outre, le NaH utilisé pour préparer l'ylure est difficile à manipuler à l'échelle industrielle car il est hautement inflammable. L'utilisation de NaH dans du DMSO est également bien connue pour donner lieu à des réactions d'emballement indésirables. La procédure de réaction de Wittig décrite par Hahn et Fishman donne le nalméfène sous la forme de la base libre. La base libre est finalement isolée par chromatographie, ce qui n'est pas idéal pour les applications industrielles.

Mécanisme d'action de la réaction permettant d'obtenir le nalméfène à partir du naltrexone.

La présente invention concerne un procédé de préparation du nalméfène à partir de la naltrexone dans une réaction de Wittig, dans lequel le 2-méthyltétrahydrofurane (MTHF) est utilisé à la fois dans la formation d'un ylure de phosphore et dans la réaction subséquente entre l'ylure et la naltrexone.  

L'ylure est amené à réagir in situ avec la naltrexone pour donner le nalméfène et l'oxyde de triphénylphosphine (TPPO). 

Le procédé de production du nalméfène permettant d'obtenir un produit pur réalisable à l'échelle industrielle est indiqué ci-dessous : 

• Dans un premier temps, il y a la préparation d'un ylure de phosphore. Celle-ci s'effectue à partir du mélange d'un sel de phosphonium approprié comme un sel de triphénylméthyle (préférentiellement bromure de méthyltriphénylphosphonium (MTPPB)), avec le MTHF et une base appropriée. La réaction se fait sous agitation pendant une durée d'environ 2 heures ;
• Dans un deuxième temps, on ajoute un mélange de naltrexone et de MTHF au mélange précédent. La conversion de la naltrexone en nalméfène se réalise pendant une durée d'environ 5 heures. 

Il y a ensuite une séparation à réaliser qui n'est pas décrite ici.

Le nalméfène est métabolisé par le foie, principalement par la glucurono-conjugaison qui permet de le solubiliser et de l'excréter dans l'urine. Chez certains sujets, il est suggéré que le nalméfène subit un cycle entérohépatique (résultats obtenus à la suite de profils de concentration plasmatique-temps)[14].

L’addiction à l’alcool est un processus complexe impliquant de nombreux systèmes neurobiologiques[15]. Chez la personne dépendante à l’alcool, il existe un déséquilibre entre les voies des endorphines (et de leur récepteur mu) et celles de la dynorphine (et de leur récepteur kappa). Il y a une hypoactivité de la voie endorphine-récepteur mu et une hyperactivité de la voie dynorphine (en)-récepteur kappa. Le renforcement de la voie dynorphine-récepteur mu fait partie des processus opposants qui correspondent à une adaptation de type « anti-récompense » que le cerveau met en place pour s’opposer aux effets de la consommation chronique d’alcool. Ce renforcement contribue à l’état émotionnel négatif et à la dysphorie. Le patient ressent alors un mal-être en l’absence d’alcool. Pour réduire cet état dysphorique, il consomme de l’alcool (désir de soulagement) qui favorise notamment la libération d’endorphines et de dynorphines (en) qui vont stimuler les récepteurs mu et kappa. En raison du déséquilibre endorphine-récepteur mu et dynorphine (en)-récepteur kappa, le patient n’arrive pas à retrouver un mieux-être permanent. Il est alors obligé de continuer à boire. Parallèlement, le cortex préfrontal perd son rôle de contrôle sur le système de récompense ce qui favorise ainsi la prise répétée d’alcool. La motivation à consommer l’emporte sur le contrôle de sa consommation.

Schéma expliquant l'action de l'alcool sur le système opioïde.

Il s’agit d’un modulateur du système opioïde, antagoniste des récepteurs opioïdes mu (μ) et delta (δ), agoniste partiel des récepteurs opioïdes kappa (к) (figure). Son affinité pour ces 3 récepteurs est plus importante que celle de la naltrexone. Lorsqu’on administre du nalméfène, on observe des modifications au niveau des transmissions opioïdergiques : une diminution du système mu, une augmentation du système kappa (à l’origine d’une dysphorie)[15].

Schéma expliquant l'action du nalméfène sur le système opioïde.

Chez les opioïdes, les trois récepteurs delta, mu et kappa ont des séquences homologues. Les hélices trans-membranaires montrent environ 70 % de similitude, les hélices intracellulaires partagent 90 % d’homologie, alors que le N-terminal, EL-2 EL-3 et le C terminal ne présentent aucune homologie. On peut appliquer le concept du « message-adresse » qui établit que chaque ligand contient différents éléments de reconnaissance qui sont responsables de différentes activités[16]. Les parties universelles du ligand représentent la partie « message » tandis que leur partie unique représente la partie adresse. Pour le nalméfène, le site phénolique et le site anionique représentent le message tandis que la région hydrophobe (les substituants sur le cycle du C) représente l’adresse.

Schéma représentant les différents sites de fixation du nalméfène.

Son mode d'action concernant l'addiction à l'alcool passe par le renforcement positif induit par l'alcool sur la libération mésolimbique de dopamine et réduit ainsi la consommation d'alcool.

Les études ont montré que le nalméfène entraîne une réduction de 40 % de la consommation totale d'alcool le premier mois et de plus de 60 % à la fin de l'étude (6 ou 12 mois), ce qui représente l'équivalent d'une bouteille de vin par jour. Aucun problème majeur n'a été relevé quant à la tolérance du produit[17].

Dans les essais cliniques utilisant ce médicament, les doses utilisées pour traiter l'alcoolisme étaient de l'ordre de 20 à 80 mg par jour par voie orale[10].

Les modalités de prise sont calquées sur la méthodologie des derniers essais cliniques[5].

Avant une éventuelle instauration de traitement, le médecin doit évaluer l’état de santé général du patient, sa dépendance à l’alcool et son niveau de consommation (d’après les indications du patient).

Le patient doit alors noter sa consommation d’alcool pendant les 2 semaines suivantes. Si le patient a maintenu une consommation trop élevée malgré les conseils donnés, il est alors possible d’instaurer un traitement par nalméfène.

La prise se fait à la demande du patient, « en cas de besoin », lorsqu’il ressent l’envie de consommer de l’alcool. La prise du comprimé se fait de préférence 1 à 2 h avant le moment où la personne est susceptible de commencer à boire. Il est donc nécessaire que le patient anticipe la prise d’alcool. Si le patient a commencé à boire sans avoir pris un comprimé de nalméfène, il est possible de le prendre dès que possible.

La prise de nalméfène peut être quotidienne mais la dose maximale est de 1 seul comprimé (de 18 mg) par jour.

Les données relatives à l’utilisation de ce traitement sont issues d’études menées sur 6 mois à 1 an. Au-delà de cette durée, il faut donc être prudent sur l’utilisation de ce traitement.

Le comprimé de nalméfène doit être administré par voie orale, il doit être avalé entier sans être divisé ni écrasé (le nalméfène peut provoquer au contact direct de la peau une réaction cutanée).

Les doses testées pour le traitement du jeu pathologique sont entre 20 et 100 mg par jour[18] - [3].

• Ressources relatives à la santé :
  • ChEMBL
  • DrugBank
  • (en) International Union of Pharmacology
  • (en) Medical Subject Headings
  • (en) National Drug File
  • (en) PatientLikeMe