Caspase 8

La caspase 8 est une caspase dite "initiatrice", sa fonction est d'activer les caspases effectrices, telles que la caspase 3 et la caspase 7, qui mèneront la cellule à son autodestruction par le processus d'apoptose[3]. La caspase 8 est impliquée dans l'apoptose par la voie extrinsèque, déclenchée par les récepteurs de mort, et non par la voie intrinsèque.

La caspase 8 est l'un des constituants du complexe ripoptosome, avec les protéines FADD, RIP1, FLIP et cIAP1. La caspase 8 a pour fonction de cliver RIP1, entraînant ainsi la dissociation du ripoptosome ce qui a pour effet de favoriser une mort dépendante des caspases à défaut d'une mort de type nécroptotique par l'activation de RIP3[4].

Dans le cadre de l'apoptose extrinsèque, la caspase 8 est activée au sein d'un complexe mutliprotéique appelé le DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Ce complexe est formé à la suite d'une stimulation par leurs ligands de certains récepteurs de mort (dont les récepteurs FasR ou TRAIL-R2). Il est composé des ligands, des récepteurs, de la protéine adaptatrice FADD et des procaspases initiatrices telles que la procaspase 8 et la procaspase 10[5] - [6] - [7]. Deux études ont proposé un modèle où la quantité de FADD serait comparable à celle des récepteurs et où la quantité de caspase 8 leur serait jusquʼà neuf fois supérieure. Les caspases 8 formeraient une chaîne, via leurs domaines DED (en) 1 et 2, qui seraient nécessaires à leur activation[8] - [9].

La proximité et la conformation des caspases 8 au sein du complexe permettent leur autoactivation[10]. Celle-ci se fait dans un premier temps par un clivage au niveau dʼun résidu dʼaspartate (D374 pour la caspase 8b), ce qui libère la petite sous-unité du domaine caspase située à lʼextrémité C-terminale (fragment p10/p12). Le fragment restant (p43/p41) reste intégré au DISC pour subir le clivage de la grande sous-unité du domaine caspase (fragment p18/p20). Les grandes et les petites sous-unités sont relarguées dans le cytosol ou elles forment la caspases 8 pleinement activée prenant la forme dʼun tétramère composé de quatre fragments de clivage (p20²p10²). Les dimères de procaspase 8 possèdent initialement une activité, ce qui permet notamment l'autoclivage de la caspase 8. Néanmoins, les clivages (en p43/p41 puis en p18/p20) augmentent successivement lʼactivité catalytique mais surtout la spécificité de l'enzyme à ses substrats. La forme pleinement activée peut ainsi cliver les caspases effectrices et la protéine Bid pour la poursuite du processus d'apoptose[11].

Certaines études ont montré que la caspase 10 peut suppléer la fonction apoptotique de la caspase 8 en son absence[7] - [12]. Néanmoins, ces démonstrations sont tempérées par de nombreuses études qui montrent le caractère prépondérant de la caspase 8 par rapport à la caspase 10 dans l'induction de l'apoptose[13] - [14].

La caspase 8 peut être inhibée dans sa fonction par FLIP qui est un homologue très proche mais dont l'activité est déficiente à la suite de la mutation de certains acides aminés du site catalytique caspase[15]. Les isoformes courtes de FLIP (FLIP_S et FLIP_R) inhibent complètement l'activité de la caspase 8 lorsqu'elles s'y associent. Alors que l'isoforme longue de FLIP (FLIP_L) permet à la caspase 8 de conserver une activé et une sélectivité réduites à une cible proche telle que RIP1 ou une autre caspase 8[4] - [16].

La caspase 8 peut être phosphorylée sur la tyrosine 380, ce qui a pour effet d'inhiber son activation et le déclenchement de l'apoptose induite par le récepteur Fas[17].