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TRAIL-R2

TRAIL-R2 (DR5/ KILLER/ TNFSF10B), est une protéine transmembranaire appartenant à la famille du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis factor). TRAIL-R2 peut déclencher la mort par apoptose, via la voie extrinsèque, à la suite de la liaison de son ligand, TRAIL[1]. Son gène est le TNFRSF10B situé sur le chromosome 8 humain.

TRAIL possède 5 récepteurs dont TRAIL-R2. TRAIL-R1 partage 55% d'identité avec TRAIL-R2, leur structure et fonctions sont très proches. Les récepteurs TRAIL-R3, TRAIL-R4 et OPG sont également ses homologues, mais leur fonction est inhibitrice.

Structure

TRAIL-R2 est une protéines de 440 acides aminés pour un poids de 47,8 kDa. C'est une protéine transmembranaire de type 1, cʼest à dire une protéine traversant une seule fois la membrane plasmique et dont lʼextrémité N-terminale est positionnée à lʼextérieur de la cellule. Ce récepteur possède deux ou trois domaines riches en cystéines (CRD) localisés sur la partie extracellulaire de la protéine. En effet, le CRD1 qui est également appelé PLAD (pre-ligand assembly domain), est parfois considéré comme un CRD partiel et non comptabilisé[2]. Il est placé à l'extérieur de la cellule, sur la partie N-ter et est responsable de lʼinteraction entre les récepteurs indépendamment de la fixation du ligand[3]. Les domaines CRD2 et CRD3 sont responsables de la liaison des récepteurs au ligand. Ce récepteur est également composé d'un domaine de mort (DD) en C teminal, dans sa partie intracellulaire. Celui-ci est responsable de la transmission du signal de mort par le recrutement de la protéine FADD[4].

Deux isoformes de TRAIL-R2 ont été identifiées : une isoforme courte (TRAIL-R2S ou TRAIL-R2A) et une isoforme longue (TRAIL-R2L ou TRAIL-R2B)[5]. La présence de ces isoformes est expliquée par la rétention dʼun intron lors de lʼépissage alternatif. Il en résulte une différence de 23 acides aminés entre le domaine transmembranaire et le premier domaine riche en cystéine (CRD) mais aucune distinction fonctionnelle nʼa été mise en évidence pour lʼinstant.

Modifications post-traductionnelles

TRAIL-R1 et TRAIL-R2 possèdent une cystéine, à proximité du domaine transmembranaire, prédit comme un site de Palmitoylation potentiel. Cette modification nʼa été validée expérimentalement que pour TRAIL-R1, ce qui lui permet de migrer dans des microdomaines membranaires très organisés (radeaux lipidiques) et dʼinduire un signal apoptotique de meilleure qualité[6] - [7]. Les récepteurs TRAIL-R1 et TRAIL-R2 peuvent être glycosylés, ce qui favorise la multimérisation des récepteurs TRAIL-R2 et la transmission du signal apoptotique[8].

Mécanisme

Une étude dynamique in vitro a montré que le récepteur forme rapidement un dimère puis sʼassocie à un troisième monomère de manière asymétrique pour former un trimère. La fixation de TRAIL induit un changement conformationnel du trimère en une configuration parfaitement symétrique[9], ce qui permet le recrutement de FADD et la formation du complexe DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Cette interaction sans ligand peut se faire de manière homo- ou hétérotypique entre TRAIL-R1 et TRAIL-R2[10].

Fonction

La fonction de TRAIL-R2 est associée à celle de son ligand TRAIL.

TRAIL possède diverses fonctions dont l'induction de l'apoptose de cellules cancéreuses dans le cadre de l'immunité anti-tumorale.

TRAIL peut également réguler certaines populations immunitaires et de moduler ainsi l'intensité de la réponse inflammatoire[11].

Par ailleurs, une étude indique que TRAIL-R2 à la différence de TRAIL-R1 pourrait induire la migration cellulaire[12].

Références
  1. Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, Timour MS, Gerhart MJ, Schooley KA, Smith CA, Goodwin RG, Rauch CT. "TRAIL-R2: a novel apoptosis-mediating receptor for TRAIL", EMBO J. 1997 Sep 1;16(17):5386-97.
  2. Kimberley FC, Screaton GR. "Following a TRAIL: update on a ligand and its five receptors", Cell Res. 2004 Oct;14(5):359-72.
  3. Chan FK, Chun HJ, Zheng L, Siegel RM, Bui KL, Lenardo MJ. "A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling", Science. 2000 Jun 30;288(5475):2351-4.
  4. Ashkenazi A, Dixit VM. "Death receptors: signaling and modulation", Science. 1998 Aug 28;281(5381):1305-8.
  5. Wang TT, Jeng J. "Coordinated regulation of two TRAIL-R2/KILLER/DR5 mRNA isoforms by DNA damaging agents, serum and 17beta-estradiol in human breast cancer cells", Breast Cancer Res Treat. 2000 May;61(1):87-96.
  6. Rossin A, Derouet M, Abdel-Sater F, Hueber AO. "Palmitoylation of the TRAIL receptor DR4 confers an efficient TRAIL-induced cell death signalling", Biochem J. 2009 Apr 1;419(1):185-92, 2 p following 192. doi: 10.1042/BJ20081212.
  7. Marconi M, Ascione B, Ciarlo L, Vona R, Garofalo T, Sorice M, Gianni AM, Locatelli SL, Carlo-Stella C, Malorni W, Matarrese P. "Constitutive localization of DR4 in lipid rafts is mandatory for TRAIL-induced apoptosis in B-cell hematologic malignancies", Cell Death Dis. 2013 Oct 17;4:e863. doi: 10.1038/cddis.2013.389.
  8. Wagner KW, Punnoose EA, Januario T, Lawrence DA, Pitti RM, Lancaster K, Lee D, von Goetz M, Yee SF, Totpal K, Huw L, Katta V, Cavet G, Hymowitz SG, Amler L, Ashkenazi A. "Death-receptor O-glycosylation controls tumor-cell sensitivity to the proapoptotic ligand Apo2L/TRAIL", Nat Med. 2007 Sep;13(9):1070-7. Epub 2007 Sep 2.
  9. Wassenaar TA, Quax WJ, Mark AE. "The conformation of the extracellular binding domain of Death Receptor 5 in the presence and absence of the activating ligand TRAIL: a molecular dynamics study", Proteins. 2008 Feb 1;70(2):333-43.
  10. Clancy L, Mruk K, Archer K, Woelfel M, Mongkolsapaya J, Screaton G, Lenardo MJ, Chan FK. "Preligand assembly domain-mediated ligand-independent association between TRAIL receptor 4 (TR4) and TR2 regulates TRAIL-induced apoptosis", Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 13;102(50):18099-104. Epub 2005 Nov 30.
  11. Hayakawa Y, Screpanti V, Yagita H, Grandien A, Ljunggren HG, Smyth MJ, Chambers BJ. "NK cell TRAIL eliminates immature dendritic cells in vivo and limits dendritic cell vaccination efficacy", J Immunol. 2004 Jan 1;172(1):123-9.
  12. Azijli K, Yuvaraj S, Peppelenbosch MP, Würdinger T, Dekker H, Joore J, van Dijk E, Quax WJ, Peters GJ, de Jong S, Kruyt FA. "Kinome profiling of non-canonical TRAIL signaling reveals RIP1-Src-STAT3-dependent invasion in resistant non-small cell lung cancer cells", J Cell Sci. 2012 Oct 1;125(Pt 19):4651-61. doi: 10.1242/jcs.109587. Epub 2012 Jul 13.
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