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Repositionnement des médicaments

Le repositionnement des médicaments (en anglais : drug repositioning ou drug repurposing) consiste à trouver une nouvelle indication thérapeutique pour des médicaments dont le développement a été interrompu ou qui n'ont pas été approuvés dans leur indication primitive[1] - [2] - [3].

La réutilisation de médicaments, en revanche, est le ré-emploi de médicaments déjà approuvés dans le traitement d'une première pathologie ou de médicaments en cours de développement, mais dont l'innocuité a déjà été démontrée lors d'essais cliniques de phase I, afin de traiter une maladie totalement différente de celle pour laquelle ils avaient été développés à l'origine. Par exemple, le sildénafil de Pfizer était un anti-hypertenseur qui a été réutilisé en seconde intention pour traiter le dysfonctionnement érectile sous le nom de Viagra et le thalidomide de Celgene ayant de nouvelles indications telles que la lèpre et le myélome multiple[3] - [1].

Pour les besoins de la synthèse de cet article, les termes réutilisation et repositionnement des médicaments sont utilisés de manière interchangeable.

Thalidomide, exemple de repositionnement.

Caractéristiques

Un médicament repositionné peut présenter les caractéristiques suivantes :

  1. Il peut déjà être approuvé pour un autre usage. Par exemple, les sels d'or employés dans la polyarthrite rhumatoïde sont en train d'être étudiés pour combattre les micro-organismes et, en dermatologie, pour traiter le pemphigus et le rhumatisme psoriasique[4].
  2. Il peut avoir été retiré du marché à cause d'effets secondaires dépendant ou non de la dose. Le thalidomide a été retiré du marché à cause des anomalies congénitales graves constatées chez des enfants nés de femmes ayant pris ce médicament pendant leur grossesse. Quelques années plus tard, pourtant, la thalidomide se repositionne comme traitement pour une complication de la lèpre appelée érythème noueux lépreux[5].
  3. Il peut ne pas avoir été approuvé par manque d'efficacité[6].

Le processus de repositionnement de médicaments permet d'identifier de nouvelles indications thérapeutiques pour les médicaments existants. Afin d'éluder les coûts de développement de nouveaux médicaments, les firmes développent de plus en plus cette stratégie pour augmenter leur productivité en réduisant les temps de recherche et de développement. Ceci diminue fortement le coût total avant la mise sur le marché d'un médicament parce que les profils de sécurité et pharmacocinétiques des candidats au repositionnement sont déjà établis et, dans bien des cas, les effets secondaires et adverses sont déjà enregistrés[7].

Les avantages du repositionnement

De l'étude préclinique à l'autorisation de mise sur le marché (AMM), le développement d'un nouveau médicament peut mettre jusqu'à vingt ans. Ce délai est dû aux différentes étapes nécessaires pour s'assurer qu'un nouveau remède ne provoque pas des effets secondaires ou une toxicité pire que la pathologie qu'il doit soigner. Il est fondamental que le rapport risque-bénéfice soit en faveur du patient.

Un des avantages principaux du repositionnement est la rapidité des étapes du développement d'une nouvelle indication, car les étapes critiques servant à démontrer l'innocuité d'un médicament disposant déjà d'une AMM ne sont donc plus à faire. Un autre avantage appréciable est la somme des connaissances déjà acquises sur le médicament, car étant déjà sur le marché pour une première indication, il va rester toute sa vie dans une phase de pharmacovigilance. Ce suivi dans le temps, en conditions réelles et sur une large population, permet d'améliorer et d'élargir la compréhension des effets d'un médicament avant d'envisager son repositionnement.

Il existe donc un intérêt croissant à trouver de nouvelles indications pour d'anciens médicaments qui ont déjà passé les étapes critiques des tests liés à la toxicologie, de l'innocuité préclinique, de la pharmacocinétique, ainsi que les tests de tolérance et d'innocuité chez les volontaires sains. Tous ces efforts déjà fournis en recherche et développement permettent aux chercheurs d'entamer de nouveaux essais cliniques, plus rapidement et donc à moindre coût, tout en ayant des taux de réussite plus élevés.

Grâce au repositionnement des médicaments, les sociétés pharmaceutiques ont déjà connu un certain nombre de succès. Ainsi, entre 2010 et 2012, sur les 46 approbations émises par la FDA et relatives aux maladies rares ou orphelines, la moitié concernait des médicaments repositionnés.

Les maladies neurodégénératives restent l'un des domaines thérapeutiques les plus risqués pour l'industrie pharmaceutique. Pour les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, il n'existe actuellement que des médicaments traitant les symptômes, tels les troubles moteurs ou les troubles de la mémoire. L'industrie pharmaceutique enregistre de nombreux échecs coûteux lors des essais cliniques. Ainsi, 99,6% des médicaments contre Alzheimer échouent dans les phases I, II et III. Entre 1998 et 2014, 123 essais ont été arrêtés et seuls quatre nouveaux médicaments ont été approuvés.

Mais le repositionnement ne doit pas être conçu comme une solution miracle et un médicament repositionné ne sera pas forcément meilleur qu'un autre traitement.

Une nécessité pour les firmes pharmaceutiques

Depuis quelques annĂ©es, le grand problème de l'industrie pharmaceutique est que la dĂ©couverte de nouveaux mĂ©dicaments se fait de plus en plus rare malgrĂ© la croissance exponentielle des dĂ©penses en recherche et dĂ©veloppement nĂ©cessaires Ă  leur mise au point. Cette chute de productivitĂ© existe malgrĂ© le fait que les firmes pharmaceutiques ont investi Ă©normĂ©ment d'argent dans de nouvelles technologies qui devaient les aider Ă  dĂ©couvrir et Ă  mettre au point de nouveaux mĂ©dicaments. Par exemple, malgrĂ© plus de 100 millions de dollars investis jusqu'en 2004 dans la technologie qui semblait prometteuse du dĂ©pistage Ă  haute performance, celle-ci n'a produit que très peu de nouveaux mĂ©dicaments[8].

Ce problème de productivité, en plus de la pression mondiale sur les prix, la charge financière du développement d'un nouveau médicament excédant souvent le million de dollars[9], a obligé la majorité des développeurs de médicaments à être plus créatifs pour trouver de nouveaux usages et de meilleures versions pour des médicaments déjà existants, par exemple des formulations à libération prolongée ou contrôlée. Les entreprises qui profitent des stratégies de repositionnement de médicaments sont en train d'augmenter en nombre[8].

Aux États-Unis, le National Institute of Health (NIH) a construit en 2008 une base de donnĂ©es de composĂ©s non commercialisĂ©s par des sociĂ©tĂ©s pharmaceutiques et facilite la recherche d'une nouvelle efficacitĂ© thĂ©rapeutique.  

Origine Off label

L'usage non autorisé de médicaments (Off-label, en anglais) est la prescription d'un médicament actuellement disponible, mais pour une autre indication, une autre population de patients, un autre dosage ou par une voie d'administration pour lesquels il n'a pas reçu l'approbation de la (FDA)[10]. Une fois que la FDA a déterminé qu'un médicament est sûr et efficace pour l'usage autorisé initial et selon des modalités bien définies, il existe peu de contraintes sur les modalités de prescription et d'administration. Cette politique a favorisé le développement d'une voie alternative plus économique pour développer de nouveaux traitements et de nouvelles indications puisque le prescripteur et le patient peuvent directement bénéficier de formulations vérifiées, avec une tolérance bien connue, tout en minimisant les coûts et les délais associés à l'identification, la synthèse et les preuves d'efficacité de la nouvelle indication. Au fil du temps, on a ainsi découvert accidentellement beaucoup d'effets Off-label concernant d'anciens médicaments qui sont réutilisés selon des découvertes fortuites, cliniques ou épidémiologiques, suggérant par exemple qu'un effet secondaire pourrait être utile pour traiter une autre maladie[11].

Hasard ou exploitation de l'informatique ?

Les premiers repositionnements ont été le fruit du hasard, d'observations cliniques fortuites. Par exemple, il a été observé que des personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentant une progression particulièrement lente de cette pathologie étaient toutes traitées pour un cancer et recevaient un traitement pour stimuler leur système immunitaire. Ce médicament est à présent étudié pour un potentiel effet neuro-protecteur dans la maladie de Parkinson.

Beaucoup de cas de repositionnement de médicaments font suite à la découverte fortuite d'effets secondaires bénéfiques chez certains patients sous traitement. Cependant, de nombreux efforts sont de plus en plus fréquents pour pouvoir réutiliser délibérément d'anciens médicaments avec des approches plus systématiques[6].

Des méthodes informatiques peuvent repositionner d'anciens médicaments déjà approuvés pour le traitement de nouvelles maladies, avec un risque réduit d'effets secondaires imprévus[12]. Le repositionnement de médicaments assisté par ordinateur est une alternative moins chère et plus rapide que la recherche traditionnelle offrant un avenir prometteur pour la recherche de médicaments orphelins[13].

De même, les technologies de culture cellulaire tridimensionnelle (3D), qui ressemblent plus à l'environnement des cellules in vivo, se développent maintenant avec intensité, puisque ajoutant une précision supérieure pour la découverte de nouveaux traitements médicamenteux[14].

Maladies orphelines ou rares

Les maladies rares ou orphelines n'affectent qu'un petit nombre de personnes dans la population générale. On estime qu'il y a plus de 6000 maladies rares qui affectent des millions de personnes dans le monde[15]. Ces pathologies, parfois très invalidantes, posent d'importants problèmes aux patients atteints au niveau de leurs soins médicaux qui sont parfois très lourds et onéreux, ainsi que de leur handicap éventuel. Malgré cela, les compagnies pharmaceutiques requièrent des stimulants gouvernementaux pour développer des médicaments destinés à ces maladies rares en raison de ce qu'elles représentent un marché extrêmement limité.

Exemples de repositionnements actuels et futurs

  • Acide acĂ©tylsalicylique. L'Aspirine reprĂ©sente un exemple historique de repositionnement : dĂ©veloppĂ©e et commercialisĂ©e Ă  la fin du XIXe siècle comme analgĂ©sique, Ă  la suite de la dĂ©monstration de son inhibition des plaquettes sanguines en 1967, elle devient le premier antiagrĂ©gant plaquettaire administrĂ© pour la prĂ©vention secondaire de l'infarctus du myocarde.
  • Allopurinol. Ă€ l'origine, George Hitchings (1905–1998) et Gertrude Elion (1918–1999) et leurs collègues ont cherchĂ© en ce mĂ©dicament un agent anti-nĂ©oplasique. Ils ne lui ont pas trouvĂ© d'action anti-mĂ©tabolique, mais ont vu que in vitro c'Ă©tait un inhibiteur de l'enzyme xanthine oxydase, d'oĂą son utilisation dans la goutte[16]. UltĂ©rieurement, l'allopurinol a connu encore un repositionnement dans le traitement de la leishmaniose[17]
  • Amantadine. EnregistrĂ©e initialement comme mĂ©dicament contre l'influenza (grippe), aujourd'hui elle est utilisĂ©e seule ou en combinaison avec L-DOPA dans la maladie de Parkinson idiopathique, dans d'autres formes de parkinsonisme, dont les fluctuations motrices liĂ©es, les syndromes extra-pyramidaux induits par des mĂ©dicaments et les dyskinĂ©sies[18].
  • Amodiaquine. Dans une recherche il est ressorti que ce mĂ©dicament antipaludique avait une activitĂ© contre l'infection Ă  virus Zika responsable de la fièvre zika, et on a dĂ©couvert qu'il agit au niveau du cycle de rĂ©plication virale[19].
  • Neuroleptiques. On a proposĂ© le repositionnement de quelques mĂ©dicaments antipsychotiques pour les employer comme thĂ©rapies anti-cancĂ©reuses[20]. Bien qu'ils ciblent les rĂ©cepteurs cĂ©rĂ©braux de la dopamine et de la sĂ©rotonine, qui sont absents chez les bactĂ©ries, il est intrigant que les phĂ©nothiazines aient des effets antibactĂ©riens et que, selon les recherches, presque toutes les sous-classes des antipsychotiques, mĂŞme chimiquement Ă©loignĂ©es, aient exhibĂ© cette activitĂ©[21].
  • Auranofine. Il s'agit d'un mĂ©dicament anti-arthritique oral, actif via la voie Nrf2, système de dĂ©fense contre le stress oxydatif. L'activation pharmacologique de cette voie par l'auranofine est une thĂ©rapie prometteuse pour les maladies liĂ©es au stress oxydatif[22].
  • Aurothiomalate de sodium. Il est reconsidĂ©rĂ© comme mĂ©dicament candidat pour le traitement des cancers et pour d'autres indications thĂ©rapeutiques dans un programme plus gĂ©nĂ©ral de repositionnement. Il manifeste des propriĂ©tĂ©s anti-cancĂ©rigènes intĂ©ressantes[23].
  • Cisapride. Un mĂ©dicament procinĂ©tique qui amĂ©liore la motilitĂ© gastro-intestinale et qui augmente le tonus du sphincter infĂ©rieur de l'Ĺ“sophage[24]. Il a Ă©tĂ© Ă©tudiĂ© dans la prolifĂ©ration des Ă©pimastigotes de Trypanosoma cruzi oĂą il a montrĂ© des effets inhibiteurs. En plus, lors d'Ă©tudes de transporteurs, on a dĂ©montrĂ© qu'il interfère avec l'absorption de la putrescine d'une façon spĂ©cifique ce qui en fait un mĂ©dicament utile dans la thĂ©rapie pharmacologique pour le traitement de la maladie de Chagas[25].
  • Clonidine. La clonidine a Ă©tĂ© synthĂ©tisĂ©e en 1962 comme dĂ©congestionnant nasal et a Ă©tĂ© postĂ©rieurement utilisĂ©e comme antihypertenseur en 1972[26].
  • Disulfirame. On a dĂ©montrĂ© l'importance des dithiocarbamates, spĂ©cialement du disulfirame, comme mĂ©dicaments utiles contre le cancer. On cherche Ă  comprendre les diffĂ©rents mĂ©canismes d'action du disulfirame et son activitĂ© anti-cancĂ©reuse[27].
  • PhĂ©nytoĂŻne. Ce mĂ©dicament est Ă  l'Ă©tude contre beaucoup de troubles autres que son indication initiale dans le traitement de l'Ă©pilepsie depuis 1937. Son repositionnement dans la dĂ©pression a Ă©tĂ© soulignĂ© par Jack Dreyfus dans les annĂ©es 1970. Des innovations semblent encore ĂŞtre possibles pour une sĂ©rie d'autres indications, telles que la cicatrisation de blessures, le trouble bipolaire et l'agressivitĂ© et, Ă  travers une formulation topique, pour la douleur neuropathique[28].
  • Ivermectine. MĂ©dicament utilisĂ© comme antiparasitaire qui, selon des Ă©tudes in vitro et in vivo, dĂ©montre des effets antitumoraux dans diffĂ©rents types de cancers. Il est important de souligner que les activitĂ©s antitumorales se dĂ©montrent Ă  des concentrations qui peuvent ĂŞtre cliniquement rĂ©alisables sur base d'Ă©tudes de pharmacocinĂ©tique rĂ©alisĂ©es chez des patients humains sains et parasitĂ©s. Donc, les informations existantes sur l'ivermectine pourraient permettre sa rapide transition vers des essais cliniques chez des patients cancĂ©reux[29].
  • KĂ©tansĂ©rine. La kĂ©tanserine est un antagoniste sĂ©lectif des rĂ©cepteurs 5-HT (sĂ©rotonine), anti-hypertenseur, qui maintenant s'emploie aussi comme cicatrisant.
  • LY627-2K. Il s'agit d'un peptide que l'on Ă©tudiait dans l'ostĂ©oporose, mais on l'a reproposĂ© dans une maladie rare, l'hypoparathyroĂŻdie, moyennant l'exploitation d'un objectif molĂ©culaire partagĂ©[30].
  • Niclosamide. MĂ©dicament anti-helminthique principalement utilisĂ© pendant plus de 50 ans pour traiter les infections par cĂ©stodos. Il a maintenant montrĂ© un potentiel dans le traitement de la maladie de Parkinson, diabète, infections virales et microbiennes, ainsi que divers cancers[31].
  • NimĂ©sulide. Cet anti-inflammatoire est Ă©tudiĂ© comme inhibiteur de la glycation de protĂ©ines in vitro aussi bien que possible agent antidiabĂ©tico[32].
  • Quarfloxine. Cette drogue est une fluoroquinolone qui s'unit Ă  des structures Ă  quadruple hĂ©lice de l'ADN (G-quadruple ADN). On a remarquĂ© qu'elle prĂ©sentait un taux de mortalitĂ© initiale rapide chez le Plasmodium falciparum, agent causal de la malaria, et qu'elle Ă©tait active lors des Ă©tapes rĂ©plicatives de son dĂ©veloppement dans des cellules sanguines[33].
  • Quinacrine. MĂ©dicament anti-protozoaire d'usage commun contre la malaria et la giardiase, il a Ă©tĂ© essayĂ© rĂ©cemment contre les rhumatismes et les maladies Ă  prions. En plus, divers rapports suggèrent la prĂ©sence de propriĂ©tĂ©s anti-tumorales[34].
  • Sulfamidocrisoidine. En 1908, le chimiste Paul Gelmo a prĂ©parĂ© la substance sulfanilamide Ă  partir de laquelle il a synthĂ©tisĂ© la sulfonamidocrisoidine qui allait s'employer comme colorant. En 1932, le pathologiste allemand Gerhard Domagk a remarquĂ© que la substance protĂ©geait les souris contre les infections Ă  Streptococcus pyogenes, ainsi est nĂ© le Prontosil[35].
  • Thalidomide. Ă€ la fin des annĂ©es 1950 et au dĂ©but des annĂ©es 1960, le thalidomide a Ă©tĂ© prescrit Ă  des milliers de femmes enceintes dans le monde entier pour soulager leurs nausĂ©es matinales. La drogue a causĂ© chez leurs enfants de nombreuses malformations sĂ©vères appelĂ©es phocomĂ©lie[36]. Il est aujourd'hui employĂ©, bien que l'OMS en dĂ©sapprouve l'usage, chez des patients souffrant d'un Ă©rythème noueux lĂ©preux et il a montrĂ© une utilitĂ© dans la prise en charge de la maladie de Jessner-Kanof (infiltration lymphocytaire de la peau), oĂą son efficacitĂ© s'est dĂ©montrĂ©e dans un seul essai contrĂ´lĂ© contre placebo[37] - [38].

Le NCATS du NIH

Aux États-Unis, les National Institutes of Health (NIH, qu'on peut traduire par Instituts amĂ©ricains de la santĂ©) sont des institutions gouvernementales qui s'occupent de la recherche mĂ©dicale et biomĂ©dicale. Les NIH sont composĂ©s de 27 instituts et centres distincts qui mènent et coordonnent des recherches dans diffĂ©rentes disciplines des sciences biomĂ©dicales, dont le National Center for Advancing Translational Sciences ( NCATS, qu'on peut traduire par centre national pour l'avancement des sciences translationnelles. Ce dernier a Ă©tĂ© crĂ©Ă© en 2012  et est situĂ© Ă  Bethesda, dans le Maryland[39].

  • Traduction : la traduction est le fait de transformer les observations effectuĂ©es en laboratoire, dans les cliniques et dans la communautĂ©, en interventions amĂ©liorant la santĂ© des individus et du public - du diagnostic et de la thĂ©rapeutique aux procĂ©dures mĂ©dicales et aux changements de comportement.
  • Science translationnelle : son champ d'investigation est axĂ© sur la comprĂ©hension des principes scientifiques et opĂ©rationnels sous-tendant chaque Ă©tape du processus de traduction.

Le NCATS a pour mission de transformer la traduction des dĂ©couvertes scientifiques afin que les nouveaux traitements puissent ĂŞtre administrĂ©s plus rapidement aux patients. Le budget allouĂ© au NCATS pour l'exercice 2018 s'Ă©lève Ă  557 373 000 dollars[40]. Le NCATS est organisĂ© en un certain nombre de divisions :

  • Division de l'innovation clinique
  • Division de l'innovation prĂ©clinique
  • Bureau de la gestion administrative
  • Bureau de la gestion des subventions et de l'examen scientifique
  • Bureau de la recherche sur les maladies rares qui supervise le rĂ©seau de recherche clinique sur les maladies rares et le centre d'information sur les maladies rares et gĂ©nĂ©tiques (GARD)
  • Bureau des alliances stratĂ©giques qui travaille avec les entreprises de l'industrie biotechnologique et pharmaceutique pour accĂ©lĂ©rer le dĂ©veloppement de nouveaux mĂ©dicaments

Voir Ă©galement

Références

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  10. « Ten Common Questions (and Their Answers) About Off-label Drug Use », Mayo Clinic Proceedings, vol. 87, no 10,‎ , p. 982–990 (DOI 10.1016/j.mayocp.2012.04.017, lire en ligne [PDF] (acceso público))
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