Recherche sur le repositionnement des médicaments COVID-19

Le tocilizumab est un inhibiteur de l'interleukine 6 dont l'utilisation est autorisée dans plusieurs pathologies, notamment la polyarthrite rhumatoïde, l'artérite à cellules géantes, l'arthrite idiopathique juvénile systémique et le syndrome de libération de cytokines sévères. Son utilisation a été étudiée dans un certain nombre d'essais.

Hoffmann-La Roche et l'OMS ont mené des essais séparés dans des cas graves. Roche a annoncé le 29 juillet 2020 que son essai randomisé en double aveugle du tocilizumab pour le traitement de la pneumonie chez les patients atteints de Covid n'avait montré aucun avantage.

L'étude REMAP-CAP menée au Royaume-Uni a révélé que le tocilizumab était bénéfique chez les adultes atteints de COVID-19 sévère, qui étaient gravement malades et recevaient une assistance respiratoire ou cardiovasculaire dans un contexte de soins intensifs, lorsque celle-ci était commencée dans les 24 heures suivant la nécessité d'une assistance organique. L'utilisation du tocilizumab et sa place dans le traitement ont été mises à jour par le NICE britannique en janvier 2021.

Le tocilizumab a fait partie du vaste essai Recovery au Royaume-Uni. Les résultats publiés ont été examinés comme les preuves les plus définitives répondant à la controverse sur l'inclusion du tocilizumab dans le traitement des patients gravement malades atteints de COVID-19. Plus de 4 000 adultes ont été assignés au hasard au tocilizumab ou aux soins habituels, soit plusieurs fois plus que le total des essais randomisés précédents, et la plupart des patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La mortalité dans les 28 jours était de 31 % chez les patients affectés au tocilizumab et de 35 % chez ceux recevant les soins habituels (ratio de taux 0-85 ; p = 0-0028). La sortie de l'hôpital dans les 28 jours était également plus probable.

En juin 2021, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) du tocilizumab pour le traitement de la COVID-19 chez les personnes hospitalisées âgées de deux ans et plus qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques et qui ont besoin d'oxygène supplémentaire, d'une ventilation mécanique non invasive ou invasive, ou d'une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO).

À partir d'août 2021, l'Agence européenne des médicaments (EMA) évalue le tocilizumab pour étendre son utilisation au traitement des adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère qui reçoivent déjà un traitement par corticostéroïdes et ont besoin d'oxygène supplémentaire ou de ventilation mécanique (respiration assistée par une machine).

Le favipiravir est un médicament antiviral approuvé pour le traitement de la grippe au Japon. Il existe des preuves limitées suggérant que, par rapport à d'autres médicaments antiviraux, le favipiravir pourrait améliorer les résultats pour les personnes atteintes du COVID-19, mais des études plus rigoureuses sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions.

Des essais cliniques chinois menés à Wuhan et Shenzhen ont prétendu montrer que le favipiravir était "clairement efficace". Sur 35 patients à Shenzhen, les tests ont été négatifs en une médiane de 4 jours, alors que la durée de la maladie était de 11 jours chez les 45 patients qui ne l'ont pas reçu. Dans une étude menée à Wuhan sur 240 patients atteints de pneumonie, la moitié a reçu du favipiravir et l'autre moitié de l'umifenovir. Les chercheurs ont constaté que les patients se remettaient plus rapidement de la toux et de la fièvre lorsqu'ils étaient traités par le favipiravir, mais qu'il n'y avait pas de changement dans le nombre de patients de chaque groupe qui évoluaient vers des stades plus avancés de la maladie nécessitant un traitement par ventilateur.

Le 22 mars 2020, l'Italie a approuvé le médicament pour une utilisation expérimentale contre le COVID-19 et a commencé à mener des essais dans les trois régions les plus touchées par la maladie. L'Agence pharmaceutique italienne a rappelé au public que les preuves existantes à l'appui du médicament sont rares et préliminaires.

Le 30 mai 2020, le ministère russe de la Santé a approuvé une version générique du favipiravir appelée Avifavir, qui s'est avérée très efficace lors de la première phase des essais cliniques.

En juin 2020, l'Inde a approuvé l'utilisation d'une version générique du favipravir appelée FabiFlu, développée par Glenmark Pharmaceuticals, dans le traitement des cas légers à modérés de COVID-19.

Le 26 mai 2021, une revue systématique a trouvé une chance d'amélioration clinique supérieure de 24% lorsqu'il est administré dans les sept premiers jours de l'hospitalisation, mais aucune réduction statistiquement significative de la mortalité pour aucun des groupes, y compris les patients hospitalisés et ceux présentant des symptômes légers ou modérés.

En mars 2020, la protéase principale (3CLpro) du virus SRAS-CoV-2 a été identifiée comme une cible pour les médicaments post-infection. L'enzyme est essentielle au traitement de la polyprotéine liée à la réplication. Pour trouver l'enzyme, les scientifiques ont utilisé le génome publié par des chercheurs chinois en janvier 2020 pour isoler la protéase principale. Les inhibiteurs de protéase approuvés pour le traitement des virus de l'immunodéficience humaine (VIH) - lopinavir et ritonavir - ont des preuves préliminaires d'activité contre les coronavirus, le SRAS et le MERS. En tant que thérapie combinée potentielle, ils sont utilisés ensemble dans deux bras de phase III du projet mondial Solidarité 2020 sur COVID-19. Une étude préliminaire menée en Chine sur l'association lopinavir-ritonavir n'a révélé aucun effet chez les personnes hospitalisées pour le COVID-19.

Une étude sur le lopinavir/ritonavir (Kaletra), une combinaison des antiviraux lopinavir et ritonavir, a conclu qu'"aucun avantage n'a été observé". Ces médicaments ont été conçus pour empêcher le VIH de se répliquer en se liant à la protéase. Une équipe de chercheurs de l'université du Colorado tente de modifier ces médicaments pour trouver un composé qui se lie à la protéase du SRAS-CoV-2. La communauté scientifique critique l'affectation de ressources à la réaffectation de médicaments spécifiquement développés pour le VIH/sida, car il est peu probable que ces médicaments soient efficaces contre un virus dépourvu de la protéase spécifique du VIH-1 qu'ils ciblent. L'OMS a inclus le lopinavir/ritonavir dans l'essai international Solidarity.

Le 29 juin, les investigateurs en chef de l'essai britannique RECOVERY ont signalé que l'utilisation du lopinavir-ritonavir n'apportait aucun bénéfice clinique chez 1 596 personnes hospitalisées pour une infection sévère au COVID-19 pendant 28 jours de traitement.

Une étude publiée en octobre 2020, passant en revue les médicaments approuvés par la FDA qui ciblent la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, a proposé que la formule d'association déséquilibrée actuelle du lopinavir pourrait en fait interférer avec l'activité de blocage du ritonavir sur l'interaction entre le domaine de liaison du récepteur et l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine-2 (RBD-hACE2), limitant ainsi efficacement son bénéfice thérapeutique dans les cas de COVID-19.

Le Remdesivir, vendu sous le nom de marque Veklury, est un médicament antiviral à large spectre développé par la société biopharmaceutique Gilead Sciences. Il est administré par injection dans une veine. Pendant la pandémie de COVID-19, le remdesivir a été approuvé ou autorisé pour une utilisation d'urgence pour traiter le COVID-19 dans environ 50 pays. Les directives mises à jour par l'Organisation mondiale de la santé en novembre 2020 comprennent une recommandation conditionnelle contre l'utilisation du remdesivir pour le traitement du COVID-19.

Le remdesivir a été développé à l'origine pour traiter l'hépatite C, et a ensuite été étudié pour la maladie à virus Ebola et les infections à virus Marburg avant d'être étudié comme traitement post-infection pour le COVID-19.

L'effet secondaire le plus fréquent chez les volontaires sains est l'augmentation des taux sanguins d'enzymes hépatiques (un signe de problèmes hépatiques). L'effet secondaire le plus fréquent chez les personnes traitées par COVID-19 est la nausée. Les effets secondaires peuvent inclure une inflammation du foie et une réaction liée à la perfusion avec des nausées, une pression artérielle basse et des sueurs.

Le Remdesivir est un promédicament destiné à permettre la délivrance intracellulaire du GS-441524 monophosphate et sa biotransformation ultérieure en GS-441524 triphosphate, un analogue ribonucléotidique inhibiteur de l'ARN polymérase virale.

La Food and Drug Administration (FDA) américaine le considère comme un médicament de première catégorie. Antiparasitaires L'idée de réadapter des médicaments dirigés vers l'hôte à la thérapie antivirale a connu une renaissance. Dans certains cas, la recherche a mis en évidence les limites fondamentales de leur utilisation pour le traitement des infections aiguës par des virus à ARN. Les antiparasitaires qui ont été étudiés comprennent la chloroquine, l'hydroxychloroquine, la méfloquine, l'ivermectine et l'atovaquone.

Cette section est un extrait de Chloroquine et hydroxychloroquine pendant la pandémie COVID-19.

La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont des médicaments antipaludiques également utilisés contre certaines maladies auto-immunes. La chloroquine, ainsi que l'hydroxychloroquine, ont été un des premiers traitements expérimentaux ratés du COVID-19. Ils ne sont pas efficaces pour prévenir l'infection.

Plusieurs pays ont initialement utilisé la chloroquine ou l'hydroxychloroquine pour le traitement des personnes hospitalisées pour le COVID-19 (en mars 2020), bien que le médicament n'ait pas été officiellement approuvé par des essais cliniques. D'avril à juin 2020, il y avait une autorisation d'utilisation d'urgence pour leur utilisation aux États-Unis, et ils étaient utilisés hors étiquette pour le traitement potentiel de la maladie. Le 24 avril 2020, citant le risque de "graves problèmes de rythme cardiaque", la FDA a affiché une mise en garde contre l'utilisation du médicament pour le COVID-19 "en dehors du cadre hospitalier ou d'un essai clinique".

Leur utilisation a été retirée comme traitement possible de l'infection par le COVID-19 lorsqu'il s'est avéré qu'il ne présentait aucun avantage pour les patients hospitalisés atteints de la maladie grave du COVID-19 dans l'essai international Solidarity et l'essai britannique RECOVERY. Le 15 juin, la FDA a révoqué son autorisation d'utilisation d'urgence, déclarant qu'il n'était "plus raisonnable de croire" que le médicament était efficace contre le COVID-19 ou que ses avantages l'emportaient sur les "risques connus et potentiels". À l'automne 2020, les National Institutes of Health ont publié des directives de traitement recommandant de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine pour le COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique.

En 2021, l'hydroxychloroquine faisait partie du traitement recommandé pour les cas légers en Inde.

In vitro, l'ivermectine a des effets antiviraux contre plusieurs virus à ARN simple brin positif distincts, dont le SARS-CoV-2. Des études ultérieures ont révélé que l'ivermectine pouvait inhiber la réplication du SARS-CoV-2 dans une culture de cellules rénales de singe avec une CI50 de 2,2-2,8 μM. Sur la base de ces informations, cependant, des doses beaucoup plus élevées que le maximum approuvé ou réalisable en toute sécurité pour une utilisation chez l'homme seraient nécessaires pour obtenir un effet antiviral. Outre les difficultés pratiques, des doses aussi élevées ne sont pas couvertes par les autorisations actuelles d'utilisation du médicament chez l'homme et seraient toxiques, car le mécanisme d'action antiviral est considéré comme fonctionnant par la suppression d'un processus cellulaire hôte, spécifiquement l'inhibition du transport nucléaire par l'importine α/β1. L'automédication avec une formule hautement concentrée destinée aux chevaux a conduit à de nombreuses hospitalisations, et un surdosage peut entraîner la mort, peut-être en raison d'une interaction avec d'autres médicaments. Pour lever les incertitudes liées aux études antérieures de petite taille ou de qualité médiocre, à partir de juin 2021, des essais à grande échelle sont en cours aux États-Unis et au Royaume-Uni.

De nombreuses études sur l'ivermectine pour le COVID-19 présentent de sérieuses limitations méthodologiques, ce qui entraîne une très faible certitude des preuves. En conséquence, plusieurs organisations ont exprimé publiquement que les preuves d'efficacité contre le COVID-19 sont faibles. En février 2021, Merck, le développeur du médicament, a publié une déclaration affirmant qu'il n'y a pas de preuves solides de l'efficacité de l'ivermectine contre le COVID-19, et que tenter une telle utilisation pourrait être dangereux. Les U.S. National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines indiquent que les preuves de l'efficacité de l'ivermectine sont trop limitées pour permettre une recommandation pour ou contre son utilisation. Au Royaume-Uni, le National COVID-19 Therapeutics Advisory Panel a déterminé que la base de preuves et la plausibilité de l'ivermectine comme traitement du COVID-19 étaient insuffisantes pour poursuivre les recherches.

L'ivermectine n'est pas approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement d'une quelconque maladie virale et n'est pas autorisée pour le traitement du COVID-19 dans l'Union européenne. Après avoir examiné les données relatives à l'ivermectine, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a déclaré que "les données disponibles ne permettent pas de l'utiliser pour le COVID-19 en dehors d'essais cliniques bien conçus". L'OMS a également déclaré que l'ivermectine ne devait pas être utilisée pour traiter le COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique. L'Agence brésilienne de réglementation de la santé, la Société brésilienne des maladies infectieuses et la Société brésilienne de thoracologie ont publié des prises de position déconseillant l'utilisation de l'ivermectine pour la prévention ou le traitement du COVID-19 à un stade précoce.

La désinformation, la baisse du degré de confiance et un sentiment de désespoir face à l'augmentation du nombre de cas et de décès ont conduit à une augmentation de l'utilisation de l'ivermectine en Europe centrale et orientale, en Amérique latine et en Afrique du Sud. Un marché noir s'est également développé dans nombre de ces pays où l'autorisation officielle n'a pas été accordée.

La désinformation virale véhiculée par les médias sociaux au sujet de l'ivermectine a suscité une attention particulière en Afrique du Sud, où un groupe anti-vaccination appelé "South Africa Has A Right To Ivermectin" a fait pression pour que le médicament soit disponible sur ordonnance. Un autre groupe, le "Groupe d'intérêt pour l'ivermectine", a intenté une action en justice contre l'Autorité sud-africaine de réglementation des produits de santé (SAHPRA), à la suite de laquelle une exemption pour usage compassionnel a été accordée. La SAHPRA a déclaré en avril 2021 qu'"à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement approuvé pour les infections à COVID-19".

Malgré l'absence de preuves de haute qualité suggérant une quelconque efficacité et des avis contraires, certains gouvernements ont autorisé son utilisation hors indication pour la prévention et le traitement du COVID-19. Les pays qui ont accordé une telle approbation officielle pour l'ivermectine comprennent la République tchèque, la Slovaquie, le Mexique, le Pérou (annulé par la suite), l'Inde (annulé par la suite) et la ville colombienne de Cali.

La dexaméthasone est un médicament corticostéroïde utilisé pour de multiples affections telles que les problèmes rhumatismaux, les maladies de la peau, l'asthme et les maladies pulmonaires obstructives chroniques, entre autres. Un essai contrôlé randomisé multicentrique de la dexaméthasone dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), publié en février 2020, a montré une réduction du besoin de ventilation mécanique et de la mortalité. La dexaméthasone n'est utile que chez les personnes nécessitant une oxygénation supplémentaire. À la suite de l'analyse de sept essais randomisés, l'OMS recommande l'utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les directives pour le traitement des personnes atteintes d'une maladie grave ou critique, et de ne pas les utiliser chez les personnes qui ne répondent pas aux critères de maladie grave.

Le 16 juin, l'essai RECOVERY de l'Université d'Oxford a publié un communiqué de presse annonçant des résultats préliminaires selon lesquels le médicament pouvait réduire les décès d'environ un tiers chez les participants sous ventilateur et d'environ un cinquième chez les participants sous oxygène ; il n'a pas eu d'effet bénéfique sur les patients ne nécessitant pas d'assistance respiratoire. Les chercheurs ont estimé que le traitement de 8 patients sous respirateur par la dexaméthasone a sauvé une vie, et que le traitement de 25 patients sous oxygène a sauvé une vie. Plusieurs experts ont demandé que l'ensemble des données soit publié rapidement afin de permettre une analyse plus large des résultats. Une préimpression a été publiée le 22 juin et l'article examiné par les pairs est paru le 17 juillet.

Sur la base de ces résultats préliminaires, le traitement à la dexaméthasone a été recommandé par les National Institutes of Health (NIH) américains pour les patients atteints de COVID-19 qui sont ventilés mécaniquement ou qui ont besoin d'oxygène supplémentaire mais ne sont pas ventilés mécaniquement. Le NIH recommande de ne pas utiliser la dexaméthasone chez les patients atteints de COVID-19 qui ne nécessitent pas d'oxygène supplémentaire. En juillet 2020, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré qu'elle était en train de mettre à jour les directives de traitement pour inclure la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

Le groupe d'experts de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) suggère l'utilisation de glucocorticoïdes pour les patients atteints de COVID-19 sévère ; où sévère est défini comme les patients dont la saturation en oxygène (SpO2) est ≤94% à l'air ambiant, et ceux qui nécessitent un supplément d'oxygène, une ventilation mécanique ou une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). L'IDSA recommande de ne pas utiliser de glucocorticoïdes pour les personnes atteintes de COVID-19 sans hypoxémie nécessitant de l'oxygène supplémentaire.

En juillet 2020, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a commencé à examiner les résultats du bras d'étude Recovery qui impliquait l'utilisation de la dexaméthasone dans le traitement des patients atteints de COVID-19 admis à l'hôpital afin de fournir un avis sur les résultats. Elle s'est notamment penchée sur l'utilisation potentielle du médicament pour le traitement des adultes atteints de COVID-19.

En septembre 2020, l'OMS a publié des directives actualisées sur l'utilisation des corticostéroïdes pour le COVID-19. L'OMS recommande les corticostéroïdes systémiques plutôt que l'absence de corticostéroïdes systémiques pour le traitement des personnes atteintes de COVID-19 sévère et critique (recommandation forte, basée sur des preuves de certitude modérée). L'OMS suggère de ne pas utiliser de corticostéroïdes dans le traitement des personnes atteintes de COVID-19 non sévère (recommandation conditionnelle, basée sur des preuves de faible certitude).

En septembre 2020, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé l'utilisation de la dexaméthasone chez les adultes et les adolescents (à partir de douze ans et pesant au moins 40 kilogrammes (88 lb)) qui nécessitent une oxygénothérapie supplémentaire. La dexaméthasone peut être prise par voie orale ou administrée sous forme d'injection ou de perfusion (goutte à goutte) dans une veine.

En septembre 2020, une méta-analyse publiée par le groupe de travail REACT (Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies) de l'OMS a révélé que l'hydrocortisone était efficace pour réduire le taux de mortalité des patients COVID-19 gravement malades, par rapport aux autres soins habituels ou à un placebo.

L'utilisation de corticostéroïdes peut provoquer un syndrome d'« hyperinfection » grave et mortel chez les personnes atteintes de strongyloïdisme, qui peut être une condition sous-jacente dans les populations exposées au parasite Strongyloides stercoralis. Ce risque peut être atténué par l'utilisation présomptive de l'ivermectine avant le traitement par stéroïdes.

L'administration de ce stéroïde inhalé au début de l'infection par le COVID-19 a permis de réduire la probabilité de devoir recourir à des soins médicaux urgents et de réduire le temps de guérison. D'autres études sont en cours. En avril 2021, le budésonide a été approuvé par les autorités du Royaume-Uni pour une utilisation hors AMM pour traiter le COVID-19 au cas par cas.

Le ciclésonide, un corticostéroïde inhalé pour l'asthme, a été identifié comme un candidat antiviral dans un test de criblage de médicaments in vitro effectué en Corée du Sud. Il a été utilisé pour le traitement des patients pré-symptomatiques du COVID-19 et fait l'objet d'essais cliniques.

Une supplémentation en micronutriments, y compris en vitamine C, a été suggérée dans le cadre du traitement de soutien du COVID-19, car les niveaux de vitamine C dans le sérum et les leucocytes sont épuisés dans la phase aiguë de l'infection en raison de l'augmentation des demandes métaboliques. L'utilisation de fortes doses de vitamine C par voie intraveineuse a été étudiée. Selon le site ClinicalTrials.gov, il existe au moins 34 essais cliniques en cours incluant de la vitamine C, qui ont terminé ou sont en train de recruter des personnes, hospitalisées et gravement malades, atteintes du COVID-19.

Pendant la pandémie de COVID-19, on s'est intéressé au statut de la vitamine D et aux suppléments, étant donné le chevauchement significatif des facteurs de risque de COVID-19 sévère et de carence en vitamine D. Il s'agit notamment de l'obésité, de l'âge avancé et de l'origine ethnique noire ou asiatique, et il est remarquable que la carence en vitamine D soit particulièrement fréquente dans ces groupes.

Les National Institutes of Health (NIH) COVID-19 Treatment Guidelines ont déclaré en juillet 2020 que « les données sont insuffisantes pour recommander ou non l'utilisation de la vitamine D pour la prévention ou le traitement du COVID-19. »

La recommandation générale d'envisager la prise de suppléments de vitamine D, en particulier compte tenu des niveaux de carence en vitamine D dans les populations occidentales, a été répétée. En février 2021, l'Institut national anglais pour la santé et l'excellence des soins (NICE) a continué à recommander de petites doses de vitamine D supplémentaire pour les personnes peu exposées au soleil, mais a recommandé que les praticiens ne proposent pas de supplément de vitamine D uniquement pour prévenir ou traiter le COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique.

De multiples études ont rapporté des liens entre une carence préexistante en vitamine D et la gravité de la maladie. Plusieurs revues systématiques et méta-analyses de ces études montrent que la carence en vitamine D peut être associée à une probabilité plus élevée d'être infecté par le COVID-19, et ont clairement démontré qu'il existe des associations significatives entre la carence et une plus grande sévérité de la maladie, y compris des augmentations relatives des taux d'hospitalisation et de mortalité d'environ 80 %. La qualité de certaines des études incluses et la question de savoir si cela démontre une relation de cause à effet ont été remises en question.

De nombreux essais cliniques sont en cours ou ont été achevés pour évaluer l'utilisation de la vitamine D orale et de ses métabolites tels que le calcifédiol pour la prévention ou le traitement de l'infection à COVID-19, en particulier chez les personnes présentant une carence en vitamine D.

Les effets de la supplémentation orale en vitamine D sur la nécessité d'une admission en unité de soins intensifs (USI) et sur la mortalité chez les patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 ont fait l'objet d'une méta-analyse. Un taux d'admission en soins intensifs beaucoup plus faible a été constaté chez les patients ayant reçu une supplémentation en vitamine D, qui ne représentait que 36 % de celui observé chez les patients sans supplémentation (p < 0,0001). Aucun effet significatif sur la mortalité n'a été trouvé dans cette méta-analyse. La certitude de ces analyses est limitée par l'hétérogénéité des études qui incluent à la fois la vitamine D3 (cholécalciférol) et le calcifédiol, mais ces résultats indiquent un rôle potentiel dans l'amélioration de la gravité de la maladie COVID-19, des données plus solides étant nécessaires pour étayer tout effet sur la mortalité.

Le calcifédiol, qui est la 25-hydroxyvitamine D, est plus rapidement activé, et a été utilisé dans plusieurs essais. L'examen des résultats publiés suggère que la supplémentation en calcifédiol pourrait avoir un effet protecteur sur le risque d'admissions en soins intensifs chez les patients COVID-19.