Modélisation des réseaux biologiques

Depuis les années 1990, le nombre de ressources disponibles sur les bases de données ne cesse d’augmenter. Pour répondre à cette forte augmentation, des méthodes de représentation et d’analyse ont dû être mises en place. Parmi ces dernières, on trouve la représentation des données sous forme de réseau. Comme dans la théorie des graphes classique, un réseau est composé de nœuds pouvant être reliés entre eux par des arêtes. Les nœuds sont constitués de protéines, gènes, enzymes, facteurs de transcriptions, etc., donc de composés biologiques de manière plus générale. Les arêtes, quant à elles, représentent les interactions physiques, génétiques et/ou fonctionnelles entre ces composés : cela peut être par exemple une interaction protéine-protéine.

L’un des premiers avantages de la représentation en réseau est la visualisation à l’aide des outils cités dans la partie Ressources. De plus, la représentation des données en réseau permet l'application de la théorie des graphes et donc des algorithmes d’analyse propres à ce champ aux données biologiques. L’application de telles méthodes a permis par exemple l’analyse de la topologie des réseaux biologiques qui semble mieux décrite par le modèle réseau sans échelle (ou scale-free en anglais) [1]. En effet, la probabilité qu’un nœud quelconque d’un réseau biologique participe dans k réactions suit une loi de puissance, caractéristique propre aux réseaux scale-free, dont font partie le réseau web ou les réseaux sociaux. Concrètement, cela se traduit par beaucoup de nœuds peu connectés, qui ne participent que dans peu de réactions, et quelques nœuds très connectés appelé hub, qui sont impliqués dans beaucoup de réactions. L’étude de ces hub peut donc représenter un grand intérêt.

La représentation des données biologiques est loin d'être parfaite. Cette imperfection s'explique par la grande variabilité et la diversité des êtres vivants. De plus, les bases de données d'interactions, de réactions des gènes, des voies métaboliques et autres sont incomplètes. En effet, il n'est pas rare que certaines protéines, gènes ou réactions intermédiaires n'aient pas été identifiés. Comme la construction de réseau repose sur la mise en relation des interactions inter- ou intra-omiques pour étudier l'impact d'une modification sur le système, les informations partielles, imprécises ou manquantes provoquent une imprécision des modèles construits.

Ainsi les modèles sont incomplets. Au cours des années, des gènes, des protéines, des métabolites et des fonctions associés à ses derniers sont découverts. Ces découvertes doivent être ajoutées au réseau au fur et à mesure, cela nécessite de reconstruire le réseau avec la nouvelle information et d'à nouveau estimer les conclusions réalisées sur le réseau précédent.

Le raffinage de réseau implique dans un premier temps que les observations faites sur un réseau ne peuvent être considérées comme une preuve d'un effet car l'interprétation peut être modifiée par de nouvelles informations ajoutées au réseau. Ainsi un réseau reste un outil qui n'apporte pas une réponse exacte et constitue une preuve moins importante qu'une étude en paillasse ou sur une cohorte.

La reconstruction des réseaux biologiques fait face à certains problèmes causés par le bruit et les lacunes dans les mesures (par exemple le nombre de nœuds intermédiaires, s'ils sont cachés ou inobservables, est inconnu) prises dans les réseaux dynamiques à relations non linéaires et aléatoires (les relations des nœuds dans les réseaux biologiques dynamiques sont sans exception non linéaires[2] et peuvent parfois être aléatoires, par exemple lors d’interactions protéine-protéine).

Il existe des outils pour prédire la structure de tels réseaux : ceux-ci se reposent majoritairement sur l’inférence Bayésienne[3] et la théorie de l’information[4]. La plupart de ces méthodes font fi de la signifiance des données et utilisent des heuristiques pour prédire les informations absentes ou mal renseignées des données. Une approche de reconstruction des réseaux a été développée afin d'identifier si les données sont suffisamment informatives et complètes, et estime la faisabilité de cette reconstruction[5].

Une autre façon d’effectuer de la reconstruction de réseaux peut être basée sur l’homologie. En effet, pour reconstruire des réseaux métaboliques de grande ampleur, il est avant tout nécessaire de se baser sur les informations connues de l’organisme étudié - présentes dans les bases de données citées dans la partie Ressources notamment. Cependant, il est également possible de poser l’hypothèse que des réactions existant chez un organisme proche d’un point de vue phylogénétique pourraient se retrouver également chez l’organisme étudié. Ainsi, les informations de modèles différents sont alors regroupées, et des algorithmes peuvent ensuite permettre d’évaluer la fiabilité des hypothèses d’homologie posées précédemment. Un réseau métabolique complexe peut alors être reconstruit à partir d’informations provenant de différents organismes.

Une autre méthode de reconstruction de réseaux consiste à confronter et intégrer des données provenant de différentes sources, méthode présentée dans l'article de K. Radrich et al. [6]. Cette approche se base sur le fait que les bases de données peuvent contenir des erreurs (ou GAPS) concernant les enzymes, réactions, etc. Cependant, dans le cas où deux sources sont indépendantes, il est moins vraisemblable que la même erreur soit apparue deux fois. La méthode consiste à former trois réseaux : un réseau appelé modèle de base, un réseau intermédiaire et un réseau complet. Le modèle de base ne contient que les éléments biologiques et les réactions qui ont été identifiés dans plusieurs sources différentes. Le réseau intermédiaire est constitué des éléments qui ont une forte connexion avec ceux du modèle de base mais qui n'ont été identifiés que dans une seule source. Enfin, le modèle complet contient tous les autres composés qui présentent un lien avec ceux du modèle intermédiaire.

La reconstruction et l'analyse de réseaux offrent de nombreuses possibilités pour comprendre différents modèles du vivant et les nombreuses interactions existant dans l'organisme.

L’intégration de données biologiques additionnelles dont la quantité augmente de façon spectaculaire dans la conception des réseaux d’interactions annonce une avancée considérable dans le domaine de la biologie des systèmes. Parmi les nombreuses façon d’améliorer les réseaux biologiques on peut noter l’apport de l’information structurale des protéines, du contexte fonctionnel et évolutif, des conditions environnementales, de l’information temporelle ainsi que de la localisation spatiale. Cependant, des barrières computationnelles et théoriques importantes brident l’intégration, la modélisation et l’exploitation de ces données[11].

Des progrès algorithmiques importants ont eu lieu ces dernières années pour permettre de modéliser des réseaux complexes qui intègrent des données dynamiques (comme les données spatiales et temporelles)[12].

Au niveau du hardware, l’utilisation des processeurs graphiques (GPU ou Graphics Processing Unit en anglais) qui permettent de paralléliser les calculs à bas prix est de plus en plus répandue[13]. Cependant, le calcul sur GPU requiert un type d’algorithme adapté car il diffère des traditionnels calculs sur processeurs (CPU ou Central Processing Unit en anglais), demandant un travail d’adaptation parfois conséquent.

Pour pouvoir développer des réseaux ou de nombreuses informations sont croisées, l’annotation des données doit être uniforme pour maintenir la cohérence du réseau et éviter les redondances. De nombreuses méthodes d’annotation automatiques ont été développées dans ce but[14] - [15], malgré cela elles sont toujours largement inférieures aux annotations humaines et mènent souvent à des erreurs[16]. Dans certaines bases de données qui contiennent des informations plus complexes comme les Adverse Outcome Pathways (AOP ou chemin aux issues défavorables), deux annotations d’un même phénomène peuvent différer, ce qui rend la modélisation encore plus difficile.

• AOP
• PubMed
• KEGG
• BioCyc
• EcoCyc
• MetaCyc
• ENZYME
• BiGG
• metaTIGER
• Reactome
• Cytoscape
• VANTED
• Pathview
• PathVisio
• GenMANIA