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Isocitrate déshydrogénase

isocitrate déshydrogénase (IDH) est une oxydoréductase qui catalyse la réaction :

isocitrate + NADP+ / NAD+ α-cétoglutarate + CO2 + NADPH / NADH + H+.
IDH cytosolique
Image illustrative de l’article Isocitrate déshydrogénase
Dimère d'isocitrate déshydrogénase cytosolique humaine avec NADP en vert, isocitrate en cyan et Ca2+ en orange (PDB 1T0L[1])
Caractéristiques générales
Symbole IDH1
N° EC 1.1.1.42
Homo sapiens
Locus 2q34
Masse moléculaire 46 659 Da[2]
Nombre de résidus 414 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
IDH mitochondriale à NADP+
Caractéristiques générales
Symbole IDH2
N° EC 1.1.1.42
Homo sapiens
Locus 15q26.1
Masse moléculaire 50 909 Da[2]
Nombre de résidus 452 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
IDH mitochondriale à NAD+
Caractéristiques générales
Symbole IDH3
N° EC 1.1.1.41
Gène IDH3A – Chaînes α
Homo sapiens
Locus 15q25.1
Masse moléculaire 39 592 Da[2]
Nombre de résidus 366 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
Gène IDH3B – Chaîne β
Homo sapiens
Locus 20p13
Masse moléculaire 42 184 Da[2]
Nombre de résidus 385 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.
Gène IDH3G – Chaîne γ
Homo sapiens
Locus Xq28
Masse moléculaire 42 794 Da[2]
Nombre de résidus 393 acides aminés[2]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

Cette réaction globale se déroule en deux étapes :

Chez l'homme, cette enzyme existe en trois isoformes appelées IDH1, IDH2 et IDH3. L'isoenzyme IDH3 est présente dans les mitochondries où elle intervient aux 4e et 5e étapes du cycle de Krebs pour catalyser la décarboxylation de l'isocitrate en α-cétoglutarate[3] en réduisant le NAD+ en NADH ; les deux autres sont présentes dans le cytosol, les peroxysomes et les mitochondries, où elles catalysent la même réaction qu'IDH3, éventuellement indépendamment du cycle de Krebs, et réduisent le NADP+ en NADPH au lieu d'utiliser le NAD+ comme coenzyme

Ces trois isoformes humaines de l'isocitrate déshydrogénase ont les caractéristiques suivantes :

  • IDH3 est une enzyme mitochondriale qui se présente comme un hétérotétramère α2βγ. Contrairement aux deux précédentes, elle est NAD+-dépendante[3].
Isocitrate déshydrogénase (NADP+)
Description de cette image, également commentée ci-après
Représentation d'une isocitrate déshydrogénase d'E. coli complexée avec de l'isocitrate de magnésium et du NADP+ (PDB 1AI3[4])
IDH monomérique
Description de cette image, également commentée ci-après
Isocitrate déshydrogénase monomérique d'Azotobacter vinelandii (en) (PDB 1ITW)

Cible thérapeutique

Des mutations des IDH ont été détectés dans les cancers, conduisant à des dysfonctions du métabolisme cellulaire pouvant participer à la croissance des cellules tumorales. Des inhibiteurs des IDH ont donc été développés :

Notes et références

  1. (en) Xiang Xu, Jingyue Zhao, Zhen Xu, Baozhen Peng, Qiuhua Huang, Eddy Arnold et Jianping Ding, « Structures of Human Cytosolic NADP-dependent Isocitrate Dehydrogenase Reveal a Novel Self-regulatory Mechanism of Activity », Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no 32, , p. 33946-33957 (PMID 15173171, DOI 10.1074/jbc.M404298200, lire en ligne)
  2. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. (en) Daniel Krell, Mawuelikem Assoku , Malcolm Galloway, Paul Mulholland, Ian Tomlinson et Chiara Bardella, « Screen for IDH1, IDH2, IDH3, D2HGDH and L2HGDH Mutations in Glioblastoma », PLoS One, vol. 6, no 5, , e19868 (PMID 21625441, PMCID 3100313, DOI 10.1371/journal.pone.0019868, Bibcode 2011PLoSO...619868K, lire en ligne)
  4. (en) Andrew D. Mesecar, Barry L. Stoddard et Daniel E. Koshland Jr., « Orbital Steering in the Catalytic Power of Enzymes: Small Structural Changes with Large Catalytic Consequences », Science, vol. 277, no 5323, , p. 202-206 (PMID 9211842, DOI 10.1126/science.277.5323.202, lire en ligne)
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