Agrégation des protéines

Les mutations se produisant dans la séquence d'ADN peuvent affecter ou non la séquence en acides aminés de la protéine considérée. Si la séquence est affectée, un acide aminé différent peut changer les interactions entre les chaînes latérales, ce qui a des conséquences sur le repliement de la protéine. Cela peut conduire à une exposition des régions hydrophobes de la protéine qui s'agrègent avec la même protéine mal repliée ou non repliée, ou bien avec une protéine différente.

En plus des mutations affectant les protéines elles-mêmes, l'agrégation protéique peut aussi être causée indirectement par des mutations survenant dans les protéines au cours de voies de régulation comme la voie de repliement (chaperones) ou la voie ubiquitine-protéasome (ubiquitine ligases)[9]. Les chaperones aident les protéines à se replier en leur fournissant un environnement sûr pour se replier. Les ubiquitine ligases ciblent les protéines à dégrader par une modification de l'ubiquitine.

L'agrégation protéique peut être causée par des problèmes survenant lors de la transcription ou de la traduction. Lors de la transcription, l'ADN est copié en ARNm, formant un brin de pré-ARNm qui subit des modifications post-transcriptionnelles pour former un ARNm[10]. Lors de la traduction, les ribosomes et les ARnt permettent de traduire la séquence d'ARNm en séquence d'acides aminés[10]. Si des défauts surviennent au cours de l'une de ces deux étapes, produisant un brin d'ARNm ou une séquence en acides aminés incorrects, cela cause un mauvais repliement de la protéine, menant à une agrégation protéique.

Les stress environnementaux comme des températures ou un pH extrêmes, ou bien un stress oxydatif peuvent également conduire à une agrégation protéique[11]. Un exemple de maladie causée par ce type de stress est la cryoglobulinémie.

Les températures extrêmes peuvent affaiblir et déstabiliser les liaisons non covalentes entre les résidus d'acides aminés. Les pH extérieurs à la gamme de pH d'une protéine donnée peuvent modifier l'état de protonation des acides aminés, ce qui peut augmenter ou diminuer les interactions non covalentes. Cela peut également conduire à des liaisons moins stables et par conséquent au non repliement de la protéine.

Le stress oxydatif peut être causé par des radicaux tels que les ROS. Ces radicaux instables peuvent attaquer les résidus d'acides aminés, ce qui conduit à l'oxydation des chaînes latérales (comme les chaînes aromatiques latérales ou les chaînes de méthionine latérales) et/ou au clivage des liaisons polypeptides[12]. Cela peut affecter les liaisons non covalentes qui permettent de tenir la protéine dans une forme correcte, ce qui peut causer une déstabilisation de la protéine, et ainsi empêcher la protéine de se replier[11].

Les cellules possèdent des mécanismes qui peuvent replier une nouvelle fois ou bien dégrader les agrégats protéiques. Cependant, quand les cellules vieillissent, ces mécanismes de contrôle sont moins performants et la cellule est moins capable de prendre en charge ces agrégats[11].

L'hypothèse selon laquelle l'agrégation protéique est un processus conséquent au vieillissement est désormais testable car certains modèles de vieillissement retardé sont en cours d'élaboration. Si le développement d'agrégats protéiques était un processus indépendant du vieillissement, le fait de ralentir ce vieillissement n'aurait aucun effet sur le taux de protéotoxicité au cours du temps. Cependant, si le vieillissement était associé à un déclin dans l'activité des mécanismes de protection contre la protéotoxicité, les modèles de vieillissement ralenti montreraient une réduction dans l'agrégation et la protéotoxicité. Afin de résoudre ce problème, plusieurs tests de toxicité ont été réalisés chez le nématode C. elegans. Ces études ont montré que la réduction de l'activité du signalement insuline/IGF, une voie de régulation du vieillissement bien connue, protège de l'agrégation protéique toxique liée à la neurodégénération. La validité de cette approche a été testée et confirmée chez les mammifères, car le fait de réduire l'activité de la voie de signalisation IGF-1 a protégé des souris d'étude atteintes d'Alzheimer de présenter un comportement et des déficiences associées à cette maladie[13].

Les agrégats des bactéries se retrouvent de façon asymétrique à l'un des pôles de la cellule, le "pôle plus antérieur" (older pole en anglais). À la suite de la division cellulaire, la cellule fille contenant le pôle plus antérieur obtient l'agrégat protéique et croît de façon plus lente que la cellule fille sans l'agrégat. Cela constitue un mécanisme de sélection naturelle pour réduire les agrégats protéiques au sein de la population bactérienne[14].

Illustration des deux compartiments, JUNQ et IPOD, où les agrégats protéiques peuvent être transportés.

La plupart des agrégats protéiques chez les cellules de levure voient leur défaut de repliement corrigé par les chaperones. Cependant, certains agrégats peuvent ne pas voir leur défaut de repliement corrigé, comme les protéines endommagées par un stress oxydatif ou les protéines destinées à la dégradation. À la place, elles peuvent être redirigées vers l'un des deux compartiments suivants : le compartiment de contrôle qualité juxtanucléaire (JUxtaNuclear Quality-control compartment ou JUNQ en anglais) près de la membrane nucléaire, et le dépôt de protéines insolubles (Insoluble Protein Deposit ou IPOD en anglais) près de la vacuole dans les cellules de levure[11]. Les agrégats protéiques vont dans le JUNQ lorsqu'ils sont ubiquitinés et destinés à être dégradés, alors que les protéines agglomérées et insolubles vont dans l'IPOD pour un stockage plus long. Des résultats ont montré que les protéines à cet endroit peuvent en être retirées par autophagie[15]. Ces deux possibilités fonctionnent ensemble de telle façon que les protéines tendent à aller vers l'IPOD lorsque la voie du protéasome est surchargée[15].

Dans les cellules mammaliennes, ces agrégats protéiques sont appelés « agrésomes » et se forment lorsque la cellule est malade. Cela arrive car les agrégats tendent à se former lorsque des protéines hétérologues sont présentes dans la cellule, ce qui peut se produire lorsque la cellule est mutée. L'ubiquitine ligase E3 est capable de reconnaître des protéines mal repliées et de les ubiquitiner. La HDAC6 peut ensuite lier l'ubiquitine et la protéine motrice dynéine afin de transporter les agrégats « marqués » jusqu'au centrosome. Une fois là-bas, ils se groupent ensemble dans une sphère qui entoure le centrosome. Ils apportent les chaperones et les protéasomes et activent l'autophagie[16].

Le système bi-chaperone utilise les chaperones Hsp70 (DnaK-DnaJ-GrpE chez E. coli et Ssa1-Ydj1/Sis1-Sse1/Fe1 chez la levure) et Hsp100 (ClpB chez E. coli et Hsp104 chez la levure) pour désagglomérer et néo-replier les protéines[18].

La Hsp70 interagit avec des agrégats protéiques et recrute la Hsp100. La Hsp70 stabilise une Hsp100 activée. Les Hsp100 possèdent des boucles de pores aromatiques utilisées pour l'activité de threading (fil conducteur) pour démêler les polypeptides simples. Cette activité de threading peut être initiée à l'extrémité N-terminale, C-terminale ou bien au milieu du polypeptide. Le polypeptide subit une translocation par la Hsp100 au cours d'une série d'étapes, chacune d'entre elles consommant un ATP. Le polypeptide ne se replie pas et se néo-replie ensuite soit par lui-même soit avec l'aide de protéines de choc thermique (heat shock proteins)[19].

Les protéines mal repliées peuvent être éliminées par le système ubiquitine-protéasome. Cela consiste en une voie E1-E2-E3 qui ubiquitine les protéines pour les destiner à la dégradation. Chez les eucaryotes, les protéines sont dégradées par le protéasome 26S. Chez les cellules mammaliennes, la ligase E3 et la protéine carboxy-terminale interagissant avec la Hsp70 ciblent les protéines liées à la Hsp70. Chez la levure, les ligases E3 Doa10 et Hrd1 ont des fonctions similaires sur les protéines du réticulum endoplasmique[20] :

Les protéines mal repliées peuvent également être éliminées par l'autophagie, lors de laquelle les agrégats protéiques sont transportés jusqu'au lysosome[20] :

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Protein aggregation » (voir la liste des auteurs).

• (en) Folding @ Home Aide au décodage du repliement des protéines.
• (en) Rosetta @ Home Aide à la prédiction de structures et des complexes protéiques.