Porphobilinogène synthase

La porphobilinogène synthase est régulée allostériquement à la manière d'une morphéine, mode de régulation dont elle constitue l'exemple type[2]. En effet, sa structure quaternaire est à l'équilibre entre octamères actifs et hexamères inactifs via des dimères susceptible de changer de conformation afin de favoriser l'une ou l'autre structure quaternaire. La structure tertiaire de chaque monomère est susceptible de basculer entre deux formes définies par l'orientation de deux domaines de chaque sous-unité, l'une de ces formes favorisant la constitution d'octamères tandis que l'autre forme favorise la constitution d'hexamères ; le passage d'une forme à l'autre n'est possible que dans les dimères et reste bloquée dans les hexamères et les octamères.

(en) Interconversions entre hexamère (inactif) et octamère (actif) via des dimères dont la structure tertiaire peut basculer entre deux conformations distinctes.

Chez l'homme, la porphobilinogène synthase est codée par le gène ADAL, situé sur le chromosome 9. Elle contient 330 résidus d'acides aminés avec un bras N-terminal d'environ 25 résidus et, en son centre, un site actif situé dans un tonneau TIM. La régulation allostérique de l'enzyme peut être décrite en fonction de l'orientation du bras N-terminal par rapport au tonneau TIM.

Chaque bras N-terminal peut interagir avec au plus deux autres sous-unités dans une configuration multimérique. L'une de ces interactions stabilise le rabat du site actif en conformation « fermée » tandis que l'autre restreint l'accès du solvant de l'autre côté du tonneau TIM. Dans l'état multimérique inactif, le bras N-terminal ne stabilise pas le rabat du site actif et les données obtenues par cristallographie aux rayons X montrent que le rabat du site actif est distordu.

La porphobilinogène synthase est une enzyme quasiment universelle, avec un site actif hautement conservé, même entre espèces très éloignées d'un point de vue phylogénétique. En revanche, les sites allostériques sont bien plus variables d'une espèce à l'autre.

Le cation de magnésium Mg²⁺ et l'hydronium H₃O⁺ sont des régulateurs allostériques qui déplacent l'équilibre entre les formes hexamériques et octamériques de l'enzyme. Ainsi, on a pu montrer que la forme octamérique est favorisée en présence d'ions Mg²⁺ tandis que la forme hexamérique est favorisée en son absence[3].

Un autre type de régulation intervient avec par exemple de petites molécules qui se logent dans des cavités moléculaires présentes à la surface des hexamères mais absentes de la surface des octamères, ce qui stabilise la forme hexamérique en l'empêchant de redonner des octamères : on désigne ce mode de régulation du terme anglais morphlock, car elle « verrouille » une forme de morphéine au détriment d'une autre[4].