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Porphobilinogène synthase

La porphobilinogène synthase est une lyase qui catalyse la réaction :

2 δ-aminolévulinate porphobilinogène + 2 H2O.
Porphobilinogène synthase
Image illustrative de l’article Porphobilinogène synthase
Octamère de porphobilinogène synthase d'érythrocyte humain (PDB 1E51)
Caractéristiques générales
Nom approuvé Aminolevulinate Dehydratase
Symbole ALAD
N° EC 4.2.1.24
Homo sapiens
Locus 9q32
Masse molĂ©culaire 36 295 Da[1]
Nombre de rĂ©sidus 330 acides aminĂ©s[1]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

Cette enzyme intervient à la deuxième étape de la biosynthèse de la porphyrine, et catalyse la première des réactions communes à la biosynthèse de tous les tétrapyrroles biologiques, qu'il s'agisse des hèmes, des chlorophylles et de la vitamine B12.

Régulation allostérique de type morphéine

La porphobilinogène synthase est régulée allostériquement à la manière d'une morphéine, mode de régulation dont elle constitue l'exemple type[2]. En effet, sa structure quaternaire est à l'équilibre entre octamères actifs et hexamères inactifs via des dimères susceptible de changer de conformation afin de favoriser l'une ou l'autre structure quaternaire. La structure tertiaire de chaque monomère est susceptible de basculer entre deux formes définies par l'orientation de deux domaines de chaque sous-unité, l'une de ces formes favorisant la constitution d'octamères tandis que l'autre forme favorise la constitution d'hexamères ; le passage d'une forme à l'autre n'est possible que dans les dimères et reste bloquée dans les hexamères et les octamères.

(en) Interconversions entre hexamère (inactif) et octamère (actif) via des dimères dont la structure tertiaire peut basculer entre deux conformations distinctes.

Chez l'homme, la porphobilinogène synthase est codĂ©e par le gène ADAL, situĂ© sur le chromosome 9. Elle contient 330 rĂ©sidus d'acides aminĂ©s avec un bras N-terminal d'environ 25 rĂ©sidus et, en son centre, un site actif situĂ© dans un tonneau TIM. La rĂ©gulation allostĂ©rique de l'enzyme peut ĂŞtre dĂ©crite en fonction de l'orientation du bras N-terminal par rapport au tonneau TIM.

Chaque bras N-terminal peut interagir avec au plus deux autres sous-unitĂ©s dans une configuration multimĂ©rique. L'une de ces interactions stabilise le rabat du site actif en conformation « fermĂ©e Â» tandis que l'autre restreint l'accès du solvant de l'autre cĂ´tĂ© du tonneau TIM. Dans l'Ă©tat multimĂ©rique inactif, le bras N-terminal ne stabilise pas le rabat du site actif et les donnĂ©es obtenues par cristallographie aux rayons X montrent que le rabat du site actif est distordu.

Régulateurs allostérique

La porphobilinogène synthase est une enzyme quasiment universelle, avec un site actif hautement conservé, même entre espèces très éloignées d'un point de vue phylogénétique. En revanche, les sites allostériques sont bien plus variables d'une espèce à l'autre.

Le cation de magnésium Mg2+ et l'hydronium H3O+ sont des régulateurs allostériques qui déplacent l'équilibre entre les formes hexamériques et octamériques de l'enzyme. Ainsi, on a pu montrer que la forme octamérique est favorisée en présence d'ions Mg2+ tandis que la forme hexamérique est favorisée en son absence[3].

Un autre type de régulation intervient avec par exemple de petites molécules qui se logent dans des cavités moléculaires présentes à la surface des hexamères mais absentes de la surface des octamères, ce qui stabilise la forme hexamérique en l'empêchant de redonner des octamères : on désigne ce mode de régulation du terme anglais morphlock, car elle « verrouille » une forme de morphéine au détriment d'une autre[4].

Notes et références

  1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. (en) Eileen K. Jaffe et Sarah H. Lawrence, « Allostery and the dynamic oligomerization of porphobilinogen synthase », Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 519, no 2,‎ , p. 144-153 (PMID 22037356, PMCID 3291741, DOI 10.1016/j.abb.2011.10.010, lire en ligne)
  3. (en) Sabine Breinig, Jukka Kervinen, Linda Stith, Andrew S. Wasson, Robert Fairman, Alexander Wlodawer, Alexander Zdanov et Eileen K. Jaffe, « Control of tetrapyrrole biosynthesis by alternate quaternary forms of porphobilinogen synthase », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 10, no 9,‎ , p. 757-763 (PMID 12897770, DOI 10.1038/nsb963, lire en ligne)
  4. (en) Sarah H. Lawrence et Eileen K. Jaffe, « Expanding the Concepts in Protein Structure-Function Relationships and Enzyme Kinetics: Teaching using Morpheeins », Biochemistry and Molecula Biology Education, vol. 36, no 4,‎ , p. 274-283 (PMID 19578473, PMCID 2575429, DOI 10.1002/bmb.20211, lire en ligne)
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