N-Méthyl-2-pyrrolidone

Selon les données toxicologiques disponibles, d'après l'INRS, cette molécule cible principalement deux organes : le foie et les testicules (et thymus et rein[12] moindrement), tout en présentant une toxicité chronique générale, que ce soit par ingestion ou par inhalation. Les vapeurs sont irritantes mais les aérosols se montrent beaucoup plus toxiques (avec « létalité, modifications des poumons, du foie, de la moelle osseuse et du système lymphatique[14] […] une exposition de trois mois (nez seul) provoque une irritation respiratoire à partir de 1 000 mg/m³ et des lésions testiculaires à 3 000 mg/m³[15] ». La MNP induit une néphropathie progressive et une atrophie testiculaire chez le rat mâle.

Selon les données toxicologiques disponibles, d'après l'INRS, la NMP est faiblement toxique pour l'animal. Son principal effet est une action irritante avec chez le rat :

• en cas d'inhalation d'une forte doses : une accélération de la respiration qui devient irrégulière, une atténuation des réactions à la douleur et un saignement nasal (faible), mais une autopsie faite quatorze jours après l'exposition montre une irritation pulmonaire ;
• en cas d'exposition orale, on constate une irritation gastro-intestinale ; aux doses sublétales, une ataxie se manifeste, accompagnée d'une diurèse accrue ;
• en cas d'exposition cutanée (occlusive, c'est-à-dire sur peau abrasée ou non), une léthargie du rat survint à des doses supérieures ou égales à 5 000 mg/kg et un érythème à 10 000 mg/kg.

La NMP est faiblement génotoxique in vitro et nul in vivo, au vu des deux tests disponibles (pour les bactéries dans le test d'Ames ; ou chez la levure chez laquelle elle crée une aneuploïdie ; in vivo, la NMP ne semble ni clastogène ni aneuploïdogène (dans la moelle osseuse de hamster chinois) ; elle ne provoque pas d'apparition de micronoyau dans la moelle de souris[16] - [17].

Chez le rat, la NMP semble sans effet cancérigène (par ingestion ou voie orale[18]) alors que par inhalation elle induit des tumeurs du foie chez la souris. La NMP n'est pas cancérogène par voie orale ou par inhalation chez le rat ;
Chez la souris (exposée à 600 - 1 200 - 7 200 ppm ingérés durant 18 mois), la MNP accroît (pour la forte dose) le risque d'adénomes hépatocellulaires (chez le mâle et la femelle) et de carcinome hépatocellulaire chez le mâle, avec aussi un nombre accru nombre de groupes de cellules altérées ; la DSENO est de 600 ppm pour les mâles et 1 200 ppm pour les femelle[16] - [17].

La MNP inhalée, même à la dose de 116 ppm (6 h/j, 7 j/sem., sur deux générations) ne semble pas affecter la fertilité du rat, mais selon une étude de 1999[19], ingérée à hauteur de 500 mg/kg, elle diminue l'indice de fertilité du mâle et l'indice de fécondité de la femelle dès la première génération, avec des effets histologiques tels qu'une réduction du nombre de corps jaunes chez la femelle, ainsi qu'avec une délétion de la spermatogenèse avec atrophie testiculaire bilatérale chez le mâle, ces effets n'ont pas été observés dans une deuxième étude réalisée aux mêmes doses chez le rat de souche Sprague-Dawley[20].

Chez le rat et le lapin, par ingestion et voie transcutanée, la NMP altère le développement (apparition de malformations…) et chez le rat, elle peut affecter la fertilité du mâle et de la femelle par voie orale[16] - [17].
Chez la souris (exposée à 600 - 1200 - 7 200 ppm ingérés durant 18 mois), la MNP accroît (pour la forte dose) le risque d'adénomes hépatocellulaires (chez le mâle et la femelle) et de carcinome hépatocellulaire chez le mâle, avec aussi un nombre accru nombre de groupes de cellules altérées ; la DSENO est de 600 ppm pour les mâles et 1 200 ppm pour les femelles[16] - [17] - [21] - [22].

Remarque : il a été testé (parmi d'autres solvants) comme agent cryoprotecteur de sperme de lapin congelé pour l'insémination de lapines d'élevage, sans résultats probants[23].

Ce produit est maintenant considéré comme embryotoxique chez le rat de laboratoire, même à des doses qui ne déclenchent pas de symptômes chez la femelle[24].

Inhalation : jusqu'à 120 ppm soit 494 mg/m³, 6 h/j, du 6^e au 20^e jour de gestation, la NMP inhalée par la femelle gestante ne semble pas nuire au développement du rat in utero, de même chez la lapine exposée à 1 000 mg/m³ (tête seule, 6 h/j, 7^e au 19^e jour de gestation) sans toxicité maternelle apparente[11].

Ingestion : le poids fœtal chute (à partir de 250 mg kg⁻¹ j⁻¹ de NMP ingérée par la mère), une embryo-létalité avec résorptions est constatée au-dessus de 500 mg kg⁻¹ j⁻¹ ingérés par la mère, avec des anomalies ou malformations squelettiques et une diminution d'ossification des os du crâne et des vertèbres) et des anomalies externes (dès 250 mg kg⁻¹ j⁻¹ ingérés) : anasarque, atrésie anale associée à une queue résiduelle ou absente), des anomalies viscérales (à partir de 500 mg kg⁻¹ j⁻¹), avec anomalies cardiovasculaires et squelettiques (au-dessus de 500 mg kg⁻¹ j⁻¹) telles que manque d'arcs vertébraux et de vertèbre caudale. Chez le lapin, quand des signes de toxicité maternelle sont constatés, la NMP provoque chez le fœtus une augmentation des résorptions et des malformations cardiovasculaires ainsi que des os du crâne. Les vertèbres pré-sacrées sont déformées[11].

Passage percutané : chez la rate, il implique pour le fœtus des résorptions et une fœtolétalité, une moindre ossification et des malformations du squelette[11] ; chez le lapin, avant tout signe de toxicité maternelle le fœtus présente une altération du squelette (13^e côte surnuméraire)[11].

Selon l'INRS (2019)[7] ce produit doit être identifié, stocké et transporté avec quatre étiquettes de danger :

• H360D - Peut nuire au fœtus ;
• H319 - Provoque une sévère irritation des yeux ;
• H335 - Peut irriter les voies respiratoires ;
• H315 - Provoque une irritation cutanée.

Quand elle est sur la peau, la NMP favorise en outre le passage percutané d'autres substances toxiques[11].

Chez l'Homme comme chez le rat, et que ce soit par inhalation, par absorption orale ou cutanée, la NMP est rapidement et bien absorbée avant de se diffuser dans l'organisme, d'être métabolisée et excrétée (via l'urine essentiellement, sous forme de deux métabolites : 5-hydroxy-NMP et 2-hydroxy-N-méthylsuccinimide[11] - [24]. Chez l'animal (rat de laboratoire) et l'Homme, 90 % environ des molécules inhalées passent la barrière pulmonaire, et chez le rat, 69-78 % des molécules ingérées. Le passage percutané in vivo est un peu moindre (7,7 mg cm⁻² h⁻¹) chez le rat que pour la peau humaine in vitro (17 mg cm⁻² h⁻¹). Chez le rat, la maximum plasmatique se situe deux heures après intubation gastrique ; une à deux heures après application cutanée ; et 24 heures après application sur la peau, 80 % de la dose de NMP sont absorbés (moins de 2 % s'est évaporé). En se léchant la peau, l'animal peut aussi se contaminer par ingestion[11]. On a récemment (2019) montré chez le rat que la femelle gravide élimine beaucoup plus lentement la N-éthyl-2-pyrrolidone (NEP) (l'un des principaux métabolites du NMP) de son sang[24] et que la formation/élimination des métabolites sont beaucoup plus lentes que chez les rates non gravides[24] ; un passage de la barrière placentaire est en outre observé pour ce métabolites (NEP)[24].

• Distribution : la NMP est répartie notamment dans « le foie, l'intestin, l'estomac, les testicules, le thymus, les reins et la vessie ; chez la rate gestante, elle traverse le placenta et passe chez le fœtus »[11].
• L'exposition expérimentale, orale ou cutanée du rat, montre que la NMP non métabolisée est d'abord dominant dans le plasma (demi-vie de neuf à douze heures).
• Chez l'Homme, l'inhalation (10–50 mg/m³ durant huit heures) conduit à un pic de NMP plasmatique en fin d'exposition, suivi d'une diminution progressive (demi-vie de quatre heures)[11].
• Métabolisation : après pénétration, dans le foie, deux types d'enzymes (hydroxylases et oxydases hépatiques) vont détruire la MNP en formant trois métabolites (dont le maximum plasmatique apparait après huit heures d'inhalation environ deux heures après le pic de NMP pour la 5-HNMP, quatre heures pour le NMS et seize heures pour le 2-HNMS ; les demi-vies plasmatiques sont respectivement de six, huit et seize heures. On a montré chez le rat que le métabolisme de la NMP est « saturable » : le pic plasmatique de la 5-HNMP est retardé si la dose acquise de NMP est plus élevée ; il apparait 4 à 24 heures après injection intraveineuse de 1 à 500 mg/kg[11].
• Élimination : chez l'Homme, après inhalation, l'urine élimine environ 90 % de la dose administrée du NMP et de ses métabolites connus (et 65 % après exposition orale et seulement environ 22-24 % si l'exposition était cutanée). Chez le rat exposé à la suite d'une exposition orale, la NMP est éliminée inchangée dans l'urine à raison de 4 à 10 % de la dose et sous forme 5-HNMP pour 42 à 55 % de la dose ; si l'exposition est cutanée, 73 à 82 % de la dose administrée est éliminée par l'urine. On n'a pas trouvé de métabolites conjugués ; 2 % environ de la dose ingérée sera éliminée dans les fèces[11].