Isoniazide

Le principal risque lié à la prise d'isoniazide est une augmentation sensible du risque d'hépatite sévère voire mortelle avec un taux de 0,3 % pour les patients de 21 à 35 ans et supérieur à 2 % pour les patients âgés de 50 ans et plus. La toxicité hépatique liée à la prise d'isoniazide est observée chez les patients dans les deux premiers mois de traitement pour 50 % des cas. Elle est caractérisée par des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une urine foncée, des douleurs au quadrant supérieur droit et une perte d'appétit.

Des traitements à 6mg/kg par jour ou plus avec de l'isoniazide peuvent provoquer des neuropathies périphériques pouvant toucher jusqu'à 20 % des patients[9]. La prise d'isoniazide peut provoquer des réactions gastro-intestinales comme des nausées et des vomissements. Des réactions d'hypersensibilité sont également fréquentes et peuvent présenter une éruption maculo-papuleuse et de la fièvre.

Au niveau sanguin, l'isoniazide peut entraîner une diminution sensible de la production de globules rouges, de plaquettes et de globules blancs par la moelle osseuse générant une anémie aplasique, une thrombocytopénie ou une agranulocytose. La prise de cette molécule est associée à une excrétion accrue de pyridoxine pouvant entraîner une carence. Cette carence induite par l'isoniazide limite l'activité de l'acide d-aminolévulinique synthase, enzyme impliquée dans la synthèse de l'hème, et donc le nombre d'hèmes disponibles pour les globules rouges précoces, conduisant à l'anémie sidéroblastique[8].

Un traitement à l'isoniazide peut également entraîner des maux de tête, un manque de concentration, un gain de poids, une mauvaise mémoire, voire l'insomnie, la dépression ou des troubles psychotiques[10]. Les patients présentant avant le traitement des comportements suicidaires ou des penchants dépressifs sont plus sensibles et doivent être surveillés durant la durée de la prise du médicament[10] - [11].

L'association d'isoniazide et de paracétamol peut être dangereuse. L'isoniazide induit une enzyme du foie qui provoque la métabolisation du paracétamol en une forme toxique[12]. La prise d'isoniazide avec les molécules suivantes : carbamazépine, kétoconazole, phénytoïne ou acide valproïque entraine une augmentation de la concentration de ces dernières, causée par une baisse de leur métabolisation. Il est nécessaire de contrôler régulièrement l'évolution des concentrations.

L'isoniazide est une prodrogue qui, pour être efficace, nécessite d'être activée par une enzyme bactérienne catalase peroxydase, appelée mtCP codée par le gène KatG chez Mycobacterium tuberculosis[13]. La protéine mtCP couple l'acyl isonicotinique avec le NADH pour former un complexe acyl-NADH isonicotinique[14]. Ce complexe se lie étroitement à la Énoyl-[acyl-carrier-protein] réductase (NADH) codé par le gène InhA, bloquant ainsi le substrat naturel énoyl-AcpM et l'action de l'Acide gras synthase. Ce processus inhibe la synthèse des acides mycoliques, qui sont des composants essentiels de la paroi cellulaire mycobactérienne. L'activation de l'isoniazide par KatG produit également une gamme de radicaux comme le monoxyde d'azote[15] - [16], ce dernier a un rôle important dans l'activation d'un autre promédicament antimycobactérien : le pretomanid (en).

L'isoniazide est une molécule bactéricide pour les mycobactéries à division rapide, mais elle est en revanche bactériostatique si les mycobactéries sont à croissance lente[17]. Cette molécule inhibe le système du cytochrome P450 et agit comme une source de radicaux libres[18].

L'isoniazide est synthétisé au début du XX^e siècle[19], son activité contre la tuberculose est identifiée pour la première au début des années 1950 quand le médicament est testé à Many Farms dans une communauté navajo qui n'était pas traitée à la streptomycine, le principal traitement de la tuberculose à l'époque[20]. L'isoniazide fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2015)[4].

En chromatographie, l'isoniazide peut être également utilisé pour différencier les différents degrés de conjugaison dans des composés organiques bloquant un groupe fonctionnel cétone[21]. Le test fonctionne par formation d'une hydrazone détectée par son déplacement bathochrome.