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Valaciclovir

Le valaciclovir (ou valacyclovir dans les pays anglophones) est un médicament antiviral indiqué dans le traitement du zona, de l'herpès labial et de l'herpès génital chez les personnes immunocompétentes, ainsi que pour le contrôle de l’herpès génital récurrent chez les personnes infectées par le VIH. Il permet aussi le traitement de certaines infections par cytomégalovirus. C’est un promédicament de l’aciclovir, qui est métabolisé par le foie en valine et en aciclovir avec une biodisponibilité considérablement supérieure. On note une hydrolyse complète et rapide en aciclovir avant le passage dans la circulation systémique.

Valaciclovir
Image illustrative de l’article Valaciclovir
Identification
Nom UICPA 2-amino-3-méthylbutanoate de (S)-2-[(2-amino-6-oxo-6,9-dihydro-3H-purin-9-yl)méthoxy]éthyle
Synonymes

(S)-2-[(2-amino-6-oxo-6,9-dihydro-3H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-2-amino-3-methylbutanoate

No CAS 124832-26-4
No ECHA 100.114.479
Code ATC J05AB11
DrugBank APRD00697
PubChem 60773 46508197
ChEBI 35854
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C13H20N6O4 [Isomères]
Masse molaire[1] 324,335 7 ± 0,014 2 g/mol
C 48,14 %, H 6,22 %, N 25,91 %, O 19,73 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 55 %
Liaison protéique 13–18 %
Métabolisme hépatique (hydrolyse en aciclovir)
Demi-vie d’élim. <30 min (valaciclovir)
2,5-3,6 heures (aciclovir)
Excrétion

rénale 40–50 % (aciclovir)
fécale 47 % (aciclovir)

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Antiviral antiherpétique
Voie d’administration orale

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

DĂ©veloppement

Le valaciclovir appartient Ă  une famille de molĂ©cules inventĂ©e et brevetĂ©e en 1982 par Paolo Cornaglia Ferraris (EP0077460 A2, CA1258149A1, DE3273785D1, EP0077460A3, EP0077460B1, US4567182). Le valaciclovir a Ă©tĂ© dĂ©veloppĂ© au cours des annĂ©es 1990 par le laboratoire pharmaceutique Burroughs-Wellcome (devenu GSK) sous la rĂ©fĂ©rence BW-256U87. La molĂ©cule est un ester formĂ© entre l'aciclovir et l'acide aminĂ© L-valine. Cette combinaison permet d'obtenir une biodisponibilitĂ© par voie orale de 50 % alors que celle de l'aciclovir n'est que de 10 Ă  20 %[2].

Propriétés pharmacologiques

Le valaciclovir est un ester dĂ©rivĂ© de l’aciclovir et de la L-valine. L’estĂ©rification offre un potentiel semblable mais a des propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques plus favorables dont la frĂ©quence d’administration (le valaciclovir est administrĂ© deux fois par jour en cas d’herpès gĂ©nital alors que l’aciclovir doit ĂŞtre pris cinq fois par jour) ainsi que l’augmentation de la biodisponibilitĂ© de près de 4 fois, soit 54 % pour le valaciclovir.

MĂ©canisme d'action

Le valaciclovir est presque totalement converti en aciclovir lors du premier passage dans l'intestin ou le foie. Cet analogue synthétique de la guanine, par hydrolyse, est ensuite phosphorylé par la thimidine-kinase du virus. L’affinité de la molécule pour la thimidine-kinase virale est près de 200 fois supérieure à celle de l’enzyme humaine. La phosphorylation est donc négligeable au niveau cellulaire, réduisant les effets secondaires. Cette affinité sélective est le résultat de l’activation et de la concentration de l’aciclovir dans les cellules infectées. Pour le cytomégalovirus, la phosphorylation est assurée par une activité phospho-transférase dépendante du gène viral UL97. Après la phosphorylation en aciclo-GMP, les enzymes cellulaires catalysent la phosphorylation en aciclo-GDP et en aciclo-GTP. Le triphosphate d’aciclovir ainsi formé interfère avec l’ADN polymérase de l’herpès virus en tant qu’inhibiteur compétitif sélectif. Il inhibe la réplication de l’ADN viral en entrant en compétition avec les désoxyguanosine triphosphates. De plus, l’aciclo-GTP est incorporé dans le brin d'acide nucléique du virus empêchant son dédoublement et causant sa terminaison. Il réduit ainsi la durée d’élimination du virus et facilite la guérison d’infections primaires cutanées et d’infections cutanéomuqueuses.

Pharmacocinétique

Des Ă©tudes sur la pharmacocinĂ©tique de valaciclovir ont dĂ©montrĂ© qu’aucune accumulation de prodrogue non convertie ne s’observait dans le plasma des patients. En effet, la plus haute concentration retrouvĂ©e Ă©tait infĂ©rieure Ă  0,87 ÎĽg·ml-1 immĂ©diatement après l’administration d’une dose de 2 000 mg. Ă€ la suite d'une administration orale, il a Ă©tĂ© possible d’observer une relation très linĂ©aire entre la dose de valaciclovir et le niveau d’aciclovir dans le plasma[3]. Ces mĂŞmes Ă©tudes ont aussi dĂ©montrĂ© que la biodisponibilitĂ© de valaciclovir Ă©tait de 3 Ă  5 fois supĂ©rieure Ă  celle de l’aciclovir. Cette biodisponibilitĂ© n’est pas affectĂ©e par la prise alimentaire. La demi-vie du mĂ©dicament dans le plasma est de 3 heures. L’élimination s’effectue par voie rĂ©nale sous forme d’aciclovir et de son mĂ©tabolite, le 9-(carboxymĂ©thoxymĂ©thyl)guanine. Une fonction rĂ©nale altĂ©rĂ©e, lors d’insuffisance rĂ©nale chronique, risque d’induire des troubles neurologiques sĂ©rieux associĂ©s Ă  une demi-vie allongĂ©e d’un facteur 5[4].

Précautions

Des épisodes de trouble neurologique lors de l’utilisation de valaciclovir ont été observés chez des patients qui présentaient une insuffisance rénale chronique. On y note des confusions mentales ayant entraîné une hospitalisation et associées à des tremblements, des myoclonies, une léthargie, une agitation et des hallucinations[5]. Cela amène donc l’idée d’un risque de toxicité neurologique lié à l’utilisation de Valtrex ou de Zélitrex et met en lumière les risques liés à l’association entre fonction rénale altérée et posologie importante. Le valaciclovir doit donc être utilisé avec précaution chez des patients âgés dont la fonction rénale peut être altérée et chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale. Il est maintenant nécessaire d’estimer la fonction rénale avant de prescrire le médicament[6].

Les résistances au valaciclovir par HSV et VZV peuvent être le résultat de mutations au niveau de la tyrosine-kinase (TK) virale et/ou de l’ADN polymérase. Les mécanismes de résistance au valaciclovir de ces deux virus sont les mêmes. La plupart des mutants résistants ont été isolés depuis des patients immunocompromis, et ils présentaient une déficience dans le gène codant la TK. D’autres mutants observés présentaient une TK partielle ou altérée[7].

Effets secondaires

Courants

  • NausĂ©es
  • Vomissements
  • DiarrhĂ©es
  • CĂ©phalĂ©es
  • Éruptions cutanĂ©es
  • SĂ©cheresse de la bouche

Rares

Contre-indication

Le valaciclovir est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui allaitent ainsi que chez les personnes présentant une hypersensibilité à la molécule[8]. Ainsi, le médicament devrait être administré uniquement si l'utilité thérapeutique justifie les risques pour le fœtus. De plus, l'aciclovir, le métabolite principal du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel, toutefois, le valaciclovir lui-même n'a été décelé ni dans le sérum de la mère, ni dans le lait maternel et ni dans l'urine du nouveau-né[8].

Sécurité

Le valaciclovir n’est ni mutagène, ni cancérogène et ni tératogène[8]. En effet, aucune différence significative sur l’incidence de tumeurs n’a été observée au moment d’essais chez des rats traités au valaciclovir et des rats contrôle.

Indications

Chez les personnes immunocompétentes

Le valaciclovir permet le traitement du premier épisode d’infections génitales et les récurrences ultérieures possibles. Le médicament prévient les épisodes d’infections oculaires (kératites épithéliales, kératites stromales et kérato-uvéites).

Posologie type : 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors du premier Ă©pisode ; 1 000 mg par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des Ă©pisodes de rĂ©currence[10].

Chez les personnes immunodéprimées

Le valaciclovir permet aussi le traitement du premier épisode d’infections génitales et les récurrences ultérieures possibles. Le médicament pourra aussi prévenir des infections génitales récidivantes, des infections oro-faciales ainsi que des infections orales herpétiques ou radio-induites.

Posologie type : 2 000 mg par jour pendant au moins 5 jours[10].

Infections Ă  Virus Varicella Zona (VVZ)

Le valaciclovir est aussi efficace que l’aciclovir sur les infections Ă  l’herpès virus, mais son effet est supĂ©rieur dans le traitement du zona. En effet, sa grande biodisponibilitĂ© permet une sensibilitĂ© de près de 20 fois supĂ©rieure. Le mĂ©dicament sera utilisĂ© dans la prĂ©vention des douleurs ainsi que dans la prĂ©vention des complications oculaires[11]. Un traitement antiviral dans les 72 heures après le dĂ©but des Ă©ruptions raccourcit la durĂ©e des douleurs et de l’éruption et diminue l’incidence.

Posologie type : 1 000 mg de valaciclovir, 3 fois par jour pendant 7 jours[10].

Autres infections

Cette molécule antivirale est aussi efficace contre le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpes simien herpès virus B.

Spécialités contenant du valaciclovir

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Steingrimsdottir H, Gruber A. et al., « Bioavailability of aciclovir after oral administration of aciclovir and its prodrug valaciclovir to patients with leukopenia after chemotherapy », Antimicrob Agents Chemother, vol. 44, no 1,‎ , p. 207-209 (PMID 10602752)
  3. (en) Karl R. Beutner, « Valacyclovir: a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties, and clinical efficacy », Antiviral Research, vol. 28, no 4,‎ , p. 281-29 (PMID 8669888)
  4. Site internet de la BIAM - Fiches substances. Consulté le 25 avril 2010. (fr)
  5. H. Peyrière, B. Branger, C. Bengler, F. Vécina, V. Pinzani, D. Hillaire-Buys, J. P. Blayac, « Toxicité neurologique induite par le Zelitrex® (valaciclovir) chez trois patients insuffisants rénaux. Surdosage lié à l’amélioration de la biodisponibilité du produit ? [Neurotoxicity induced by Zelitrex® (valacyclovir) in three patients with impaired renal function. Overdose related to the improvement of the bioavailability of the drug?] », Rev. Med. Interne, vol. 22, no 3,‎ , p. 297-303
  6. (en) Linssen-Schuurmans CD, van Kan EJ, Feith GW, Uges DR., « Neurotoxicity caused by valacyclovir in a patient on hemodialysis », The Drug Monit., vol. 20, no 4,‎ , p. 385-6 (PMID 9712461) (en)
  7. VALTREX and Genital Herpes Information - VALTREX. Consulté le 26 avril 2010. (en)
  8. e-CPS - Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques de l’APhC. Consulté le 12 avril 2010.
  9. (en) Lauhio A, Anttila VJ., « Management of herpes zoster infection », Duodecim., vol. 125, no 15,‎ , p. 1608-14 (PMID 19769176) (en)
  10. GlaxoSmithKline - Informations sur Zelitrex® (valaciclovir). Consulté le 25 avril 2010.
  11. Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley C. Sutter, Michael J. Walker, Brian B. Hoffman, Pharmacologie intégrée, De Boeck, (lire en ligne), p. 451
  12. Site internet de l'Afssaps - Répertoire des spécialités pharmaceutiques. Consulté le 2 février 2010.

Liens externes

  • Compendium suisse des mĂ©dicaments : spĂ©cialitĂ©s contenant Valaciclovir
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