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Seliciclib

Le seliciclib (ou roscovitine ou CYC202) est un mĂ©dicament candidat expĂ©rimental de la famille des inhibiteurs pharmacologiques des kinases dĂ©pendantes des cyclines (CDK) qui inhibent prĂ©fĂ©rentiellement plusieurs cibles enzymatiques, notamment CDK2, CDK7 et CDK9, qui modifient la phase ou l'Ă©tat de croissance dans le cycle cellulaire des cellules. Il a Ă©tĂ© dĂ©couvert et Ă©laborĂ© en Ă©tudiant les propriĂ©tĂ©s d'une substance naturelle trouvĂ©e dans les Ɠufs de l'Ă©toile de mer glaciaire (Marthasterias glacialis), par le laboratoire français ManRos Therapeutics[2], situĂ© dans la ville de Roscoff d'aprĂšs laquelle le dĂ©couvreur, Laurent Meijer, baptisa la molĂ©cule : roscovitine[3]. Le seliciclib est dĂ©veloppĂ© et testĂ© par le laboratoire Cyclacel Pharmaceuticals Inc en Écosse. Il a Ă©tĂ© testĂ© en Essai clinique, multicentrĂ©, randomisĂ©, en double aveugle, contrĂŽlĂ© par placebo.

Seliciclib
Image illustrative de l’article Seliciclib
Identification
Nom UICPA (2R)-2-{[6-(Benzylamino)-9-(propan-2-yl)-9H-purin-2-yl]amino}butan-1-ol
Synonymes

Roscovitine, CYC202
PubChem 160355
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule H26N6O
C=19
Masse molaire[1] 126,246 ± 0,003 3 g/mol
H 20,76 %, N 66,57 %, O 12,67 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité de doses croissantes de roscovitine administrées par voie orale pendant 4 cycles de 4 jours consécutifs (traitement "on") séparés par une période sans traitement de 3 jours (traitement "off") chez des sujets adultes atteints de mucoviscidose atteints de fibrose kystique, porteuse de 2 mucoviscidoses causant des mutations avec au moins une mutation F508del-CFTR et infectée de façon chronique par la bactérie Pseudomonas aeruginosa.

Cette étude a porté dans un premier temps sur 36 patients atteints de mucoviscidose : 24 traités et 12 témoins[4].

Le seliciclib fait l'objet de recherches pour le traitement cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), de la maladie de Cushing, de la leucémie, du Sida, de la maladie de Parkinson, de l'infection à herpÚs simplex, de la mucoviscidose[5] et des mécanismes des troubles inflammatoires chroniques.

Le seliciclib est un analogue à la purine 2,6,9-substituée. Sa structure en complexe avec la kinase CDK2 a été déterminée en 1996[6]. Le seliciclib inhibe les kinases CDK2/E, CDK2/A, CDK7 et CDK9[7].

En 2011, 16 études cliniques ont démontré une activité anti-tumorale du médicament et un taux de survie accru sur un panel de 388 malades du cancer du poumon en traitement[8].


Usages

Le seliciclib s'est avĂ©rĂ© produire l'apoptose dans les cellules cancĂ©reuses traitĂ©es du cancer du poumon non Ă  petites cellules (CBNPC) et d'autres cancers. Il a dĂ©jĂ  fait l'objet d'essais cliniques de phase IIa, chez 240 patients atteints de CPNPC, en dose combinĂ©e avec les traitements de premiĂšre et de deuxiĂšme ligne existants[7] - [9]. Dans l'essai en cours APPRAISE en 2006, le mĂ©dicament de recherche fait l'objet d'un essai clinique de phase IIb en monothĂ©rapie pour le CPNPC chez les patients de troisiĂšme ligne[10]. Les effets secondaires rapportĂ©s dans les essais de phase I du seliciclib pour le CBNPC Ă©taient « nausĂ©es, vomissements, Ă©lĂ©vations transitoires de la crĂ©atinine sĂ©rique et des paramĂštres de la fonction hĂ©patique et hypokaliĂ©mie transitoire Â»[9].

Le seliciclib fait également l'objet d'essais cliniques pour les lymphomes à cellules B, y compris le myélome multiple. Il a été démontré que la roscovitnie inhibe la transcription dépendante de l'ARN polymérase II et la régulation négative de la protéine MCL1[11] - [12].

Dans le systÚme nerveux, il a été démontré que le seliciclib supprime l'activation microgliale[13] et fournit une certaine neuroprotection dans des modÚles animaux d'ischémie cérébrale[14] - [15]. De plus, il augmente l'activité antitumorale du témozolomide dans le traitement du glioblastome multiforme et est considéré comme une option thérapeutique possible pour le gliome[16].

Le seliciclib est Ă©galement un agent antiviral possible. Il provoque la mort des cellules infectĂ©es par le VIH[17] - [18] - [19] et empĂȘche la rĂ©plication du virus de l'herpĂšs simplex[20] - [21].

Il a été démontré in vitro que le seliciclib provoque l'apoptose dans les granulocytes neutrophiles[22]. Si ce mécanisme s'avÚre sûr, fiable et efficace in vivo, le médicament pourrait améliorer le traitement des maladies inflammatoires chroniques telles que la mucoviscidose et l'arthrite. Ceux-ci sont généralement traités avec des glucocorticoïdes qui ont souvent des effets secondaires graves.

Il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que le seliciclib provoque une activation parthogĂ©nĂ©tique des Ɠufs. Cependant, il crĂ©e des seconds corps polaires anormaux et donc de possibles zygotes aneuploĂŻdes. L'activation des Ɠufs implique gĂ©nĂ©ralement des oscillations du calcium, mais cela ne se produit pas avec le seliciclib. Il provoque l'activation de l'Ɠuf en inhibant les protĂ©ines kinases, ce qui entraĂźne l'inactivation du facteur de promotion de la maturation (MPF)[23].

Références
  1. Masse molaire calculĂ©e d’aprĂšs « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « L'Ă©toile de mer contre la mucoviscidose », Ça m'intĂ©resse, no 462,‎ , p. 43 (lire en ligne)
  3. « La roscovitine, une molécule aux multiples fonctions », sur Recherche et technologie Flash (consulté le ).
  4. (en) Laurent Meijer, CHU de Brest, « A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects With Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations With at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected With Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF. », sur clinicaltrials.gov, (consulté le ).
  5. (en) Sabrina Noel, Christelle Faveau, Caroline Norez, Christian Rogier, Yvette Mettey et FrĂ©dĂ©ric Becq, « Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels », Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 319, no 1,‎ , p. 349–359 (PMID 16829626, DOI 10.1124/jpet.106.104521).
  6. (en) Walter Filgueira De Azevedo, Sophie Leclerc, Laurent Meijer, Libor Havlicek, Miroslav Strnad et Sung-Hou Kim, « Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues : crystal structure of human cdk2 complexed with roscovitine », European Journal of Biochemistry, vol. 243, nos 1–2,‎ , p. 518–526 (PMID 9030780, DOI 10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x).
  7. (en) « Cyclacel Begins A Phase IIb Randomized Trial Of Seliciclib For Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer », sur Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. (consulté le ).
  8. (en) « A novel, orally available, CDK (cyclin‐dependent kinase) inhibitor with efficacy in lung cancer & development potential in breast cancer sub‐groups » [PDF], sur cyclacel.com, (consultĂ© le ).
  9. « Cyclacel Reports Interim Seliciclib Phase IIa Data at 2005 ASCO »(Archive.org ‱ Wikiwix ‱ Archive.is ‱ Google ‱ Que faire ?), Business Wire,
  10. (en) « Cyclacel Pharmaceuticals Reports Second Quarter 2006 Financial Results »(Archive.org ‱ Wikiwix ‱ Archive.is ‱ Google ‱ Que faire ?), Business Wire, .
  11. (en) « Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induces cell death in multiple myeloma cells by inhibition of RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of Mcl-1 », Cancer Research, vol. 65, no 12,‎ , p. 5399–5407 (PMID 15958589, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-05-0233).
  12. (en) Noopur Raje, Shaji Kumar, Teru Hideshima et Aldo Roccaro, « Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma », Blood, vol. 106, no 3,‎ , p. 1042–1047 (PMID 15827128, PMCID 1895150, DOI 10.1182/blood-2005-01-0320).
  13. (en) Tomov, Surchev, Wiedenmann et Döbrössy, « Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts », Experimental Neurology, vol. 318,‎ , p. 135–144 (PMID 31028828, DOI 10.1016/j.expneurol.2019.04.013, lire en ligne)
  14. (en) Menn, Bach, Blevins et Campbell, « Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models », PLOS ONE, vol. 5, no 8,‎ , e12117 (ISSN 1932-6203, PMID 20711428, PMCID 2920814, DOI 10.1371/journal.pone.0012117, Bibcode 2010PLoSO...512117M)
  15. (en) Rousselet, LĂ©tondor, Menn et Courbebaisse, « Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study », Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 38, no 6,‎ , p. 1070–1084 (ISSN 0271-678X, PMID 28569655, PMCID 5998998, DOI 10.1177/0271678X17712163)
  16. (en) Pandey, Ranjan, Narne et Babu, « Roscovitine effectively enhances antitumor activity of temozolomide in vitro and in vivo mediated by increased autophagy and Caspase-3 dependent apoptosis », Scientific Reports, vol. 9, no 1,‎ , p. 5012 (ISSN 2045-2322, PMID 30899038, PMCID 6428853, DOI 10.1038/s41598-019-41380-1, Bibcode 2019NatSR...9.5012P)
  17. (en) « A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics », Antiviral Research, vol. 61, no 1,‎ , p. 1–18 (PMID 14670589, DOI 10.1016/j.antiviral.2003.09.004).
  18. (en) « Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics », Curr Pharm Des, vol. 12, no 16,‎ , p. 1949–61 (PMID 16787240, DOI 10.2174/138161206777442083).
  19. (en) « Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells », J. Biol. Chem., vol. 280, no 4,‎ , p. 3029–42 (PMID 15531588, DOI 10.1074/jbc.M406435200).
  20. (en) « Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins », J. Virol., vol. 74, no 5,‎ , p. 2107–20 (PMID 10666240, PMCID 111691, DOI 10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000).
  21. (en) « Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors », J. Virol., vol. 78, no 17,‎ , p. 9352–9365 (PMID 15308730, PMCID 506918, DOI 10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004).
  22. (en) « Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis », Nature Medicine, vol. 12, no 9,‎ , p. 1056–1064 (PMID 16951685, DOI 10.1038/nm1468)
  23. (en) « The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division », FASEB J, vol. 8, no 14,‎ , p. 1114–1121 (PMID 7958616, DOI 10.1096/fasebj.8.14.7958616).

 

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